低分子肝素對慢性病貧血患者Hb和C反應蛋白水平影響的初步研究*

陸 曄，邵 紅，程 旭，潘湘濤

(蘇州大學附屬太倉醫院腫瘤科，江蘇太倉 215400)

慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)的發病機制一直不很明了，因此臨床上還沒有有效的治療手段、治療較為困難。但近來發現炎癥反應導致機體IL-6的高表達，繼而引起鐵調素(hepcidin)的高表達，后者引起機體對鐵的失利用，從而造成機體的貧血。基于鐵調素在ACD發病機制中的重要性，最近國外有報道應用肝素治療ACD的研究，認為肝素可以下調鐵調素的表達而可以治療ACD。但國內對此方面的研究還很少，至今尚沒有有關的文獻報道。因此，本文對已經有血栓形成或因有高凝狀態為預防血栓形成而應用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療的90例ACD患者，在LMWH治療前后測定血紅蛋白(Hb)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，對它們的變化情況進行初步觀察和分析，以研究探討LMWH對ACD患者貧血的治療意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象 蘇州大學附屬太倉醫院2016年1月～2017年3月之間的住院ACD患者90例，其中男性51例，女性39例，年齡39～94歲，平均年齡65.3歲。疾病種類為惡性腫瘤74例(其中肺癌25例，胃癌12例，結直腸癌6例，胰腺癌6例，婦科腫瘤5例，淋巴瘤4例，肝癌3例，乳腺癌2例，食道癌2例，鼻咽癌2例，腹膜和盆腔惡性腫瘤5例，不明原因癌2例)；非腫瘤疾病16例(其中急性心肌梗死和急性冠脈綜合征9例，重癥肺炎3例，下肢靜脈曲張伴血栓形成3例，肺栓塞1例)。營養不良和有慢性肝腎功能等疾病而明顯影響鐵代謝的病例均已剔除。

1.2 試劑和儀器 CRP試劑購于DiaSys Diagnostic System GmbH公司，檢測儀器為DELTA特定蛋白分析儀(北京科美東亞公司產品)。Hb檢測應用邁瑞BC-5500全自動五分類血液細胞分析儀。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法：參考中華醫學會血液學分會制定的貧血診斷標準，以Hb值男性<120.0 g/L和女性<110.0 g/L 作為貧血的診斷標準，根據有無貧血將患者分為貧血組和無貧血組，并進行對比分析及相關分析。

1.3.2 LMWH治療方法：治療應用肝素鈉注射液(法安明，輝瑞制藥公司產品)或依諾肝素(杭州九源基因生物有限公司產品)，為便于觀察療效、統一分析，使用LMWH的劑量均為4 000 U/天，皮下注射，療程7～15天，至少7天。治療前當天和治療結束的次日采血檢測CRP和Hb值。肝素治療不足7天的病例均已剔除。

1.3.3 檢測方法：于清晨抽取空腹患者的血標本置于不同試管中，同時檢測CRP和Hb。CRP檢測方法采用顆粒增強免疫透射比濁法檢測，Hb采用常規方法檢測。

1.4 統計學分析 應用SPSS19.0版軟件包進行統計學分析，成組設計資料采用t檢驗，相關分析應用Spearman等級相關法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LMWH治療前后Hb和CRP測定結果 見表1。在LMWH治療前后分別同時測定Hb和CRP值，可見貧血組治療后CRP水平明顯下降，而Hb水平則升高，差異均有統計學意義(t=2.483 4，2.527 8，均P<0.05)；而無貧血組的CRP水平和Hb水平在治療前后比較差異均無統計學意義(t=0.023 7，0.741 7，均P>0.05)。

表1 ACD患者低分子肝素治療前后CRP，Hb水平

2.2 相關分析 對CRP表達和Hb水平進行相關分析，結果表明：①治療前CRP與Hb呈負相關，差異有統計學意義(r=-0.425 9，P<0.01)。②治療后CRP與Hb呈負相關，差異有統計學意義(r=-0.234 7，P<0.05)。

3 討論

我們既往的研究[1]和國外的研究[2，3]均表明ACD患者高表達IL-6，而IL-6則進一步引起鐵調素的高表達，而后者導致機體對鐵的失利用并最終引起貧血。我們進一步研究發現ACD患者的CRP水平與IL-6呈正相關，而與Hb水平呈負相關[4]，CRP是炎癥反應的指標，CRP的升高意味著機體處于炎癥狀態。一系列的研究表明CRP升高-→IL-6升高-→鐵調素升高-→Hb下降(即發生貧血)是ACD產生的重要機制。因而，臨床上能否應用抗IL-6抗體或者抗鐵調素抗體來治療ACD是值得進一步研究的課題。近期國外有學者觀察到在部分肺炎、心力衰竭等慢性疾病患者使用肝素的過程中有Hb水平的變化，并且與H鐵調素水平的下降有關[5，6]。本研究表明治療后患者的CRP水平明顯低于治療前，差異有統計學意義(t=2.483 4，P<0.05)；而治療后Hb水平高于治療前，差異也有統計學意義(t=2.527 8，P<0.05)。同時進一步分析發現治療前CRP水平與Hb值呈負相關(r=-0.425 9，P<0.01)，而治療后的CRP水平也與Hb值呈負相關(r=-0.234 7，P<0.05)。這與Maura等[6]的研究結果一致，他們發現應用肝素后在所有受試者中CRP水平也顯著降低，說明肝素可以提高ACD患者的Hb水平而改善ACD患者的貧血狀態，其可能的機理是肝素下調了機體的CRP水平，并下調鐵調素的表達從而上調Hb水平。現有研究表明[5]外源性肝素抑制肝臟HepG2細胞表達鐵調素，下調鐵調素水平而改善ACD患者的貧血。其機制可能涉及到抑制骨形態發生蛋白6(BMP6)介導的鐵調素表達，和抑制IL-6介導的鐵調素表達。

但本文中LMWH對ACD患者的Hb水平改善并沒有像文獻研究報道[5，6]的結果一樣明顯，分析其原因可能是他們的研究中使用的是普通肝素，而我們應用的是LMWH。Maura等[6]使用了3種不同的在臨床使用的商業肝素：普通肝素(UFH，分子量12～15kDa)、五糖磺達肝素(分子量1.7kDa)和依諾肝素(分子量4.5kDa)，結果普通肝素比LMWH具有約10倍的效力，但確切的原因還不是很清楚。因此，有待我們今后進一步深入研究。另外，我們的研究中沒有涉及到IL-6，鐵調素和BMP6骨形態發生蛋白6(BMP6)等幾個指標，對于它們同LMWH治療ACD患者的過程中的變化，以及與Hb水平變化之間的確切關系我們將做進一步深入的研究探索。

總之，雖然本研究是一個初步的結果，但鑒于目前對ACD還沒有確切有效的治療手段，因此對其進一步深入研究是有必要的。