淋巴瘤病理診斷中的多維思考*

李文生

整體、動態、對立統一的觀點，是辯證法認識自然和看待事物的基本觀點。2 400年前，西方醫學之父、古希臘希波克拉底曾說：“醫學家必須同時為哲學家。”醫學和哲學的關系是緊密聯系、相互促進的，哲學作為世界觀、方法論指導著人們對人的機體、健康、生命的認識和研究，促進著醫學的發展。

辯證思維指人們通過概念、判斷、推理等思維形式對客觀事物辯證發展過程的正確反映，即對客觀辯證法的反映。 每一種疾病，每一個病理過程，每一種臨床表現都不是孤立存在的，而是諸多因素共同作用的結果，我們要學會辯證思維，透過現象看本質。著名醫學家黃家駟也曾說 “醫學是一門很復雜的科學，既要有科學的分析，又要有哲學的概括?！币虼?，醫務人員要學習哲學，學習辯證法，學會用哲學的思維去分析、研究征服疾病的途徑和方法。事實上，不管醫學家是否意識到，他總是受哲學世界觀支配。當然，一個好的醫學家同時也是哲學家，他能自覺地將辯證思維的觀點運用到疾病的診斷和治療中[1-2]。

淋巴瘤是一種來源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，近年來發病率上升較快，目前已經位居10大惡性腫瘤之列。病理診斷是淋巴瘤診斷的“金標準”。但是淋巴瘤的病理診斷是各系統病理診斷中最復雜和最困難的，這和全身淋巴系統的生理和免疫學特點有關。

淋巴瘤病理診斷的困難和復雜性為病理醫師所共識，許多年輕病理醫師對于淋巴瘤病理診斷更是望而生畏，良惡性疾病鑒別困難，分類復雜，共70多個亞型，病理診斷中充滿陷阱和誤區，容易誤診，經常會出現一個疑難病例多家醫院會診意見不一致的情況，淋巴瘤病理診斷對病理醫師充滿挑戰，國內著名淋巴瘤病理專家周小鴿教授連續舉辦12屆“全國良惡性淋巴組織疾病鑒別學習班”，還有著名淋巴瘤專家曾說“沒有一個病理科大夫在淋巴瘤診斷上沒有犯過錯誤”，正因如此，淋巴瘤病理診斷也是目前國內外臨床病理專業的一個熱點，充滿魅力。淋巴瘤病理診斷之所以困難，主要有以下幾個原因：(1)正常淋巴細胞與腫瘤性淋巴細胞難以鑒別，有些惰性淋巴瘤細胞與正常淋巴細胞大小相似，而有些反應性增生淋巴組織細胞異型性大，類似腫瘤細胞形態。(2)淋巴細胞本身具有游走性，通常腫瘤生物學轉移的概念不適用于淋巴瘤診斷。(3)淋巴組織形態變化與機體免疫狀態及細菌、病毒等的感染密切相關，尤其EB病毒感染更增加了診斷的難度。(4)淋巴瘤本身的復雜性。 淋巴瘤的病理診斷具有不同于其他腫瘤的特點，例如，對于宮頸鱗狀細胞癌、胃腺癌等，有經驗的病理科醫師通過HE切片便會做出準確的病理診斷。而淋巴瘤則不同，通常不是單一因素決定的，單憑HE切片，通常很難做出準確的病理診斷，還要通過免疫組化染色，并且結合臨床病史、實驗室及影像學檢查等情況，有的甚至還要進行分子遺傳學檢查，經綜合分析后才能得出一個正確的診斷。因此，相比于其他腫瘤，在淋巴瘤病理診斷中，更多地體現一種綜合分析、辯證思維的觀點。

1 淋巴瘤病理診斷中要貫穿聯系的觀點

1.1 局部與整體的統一

局部構成整體，整體由局部各要素構成，局部和整體存在有機的統一。全身的淋巴系統是一個有機的整體，淋巴組織包括中樞淋巴組織和周圍淋巴組織，而全身的淋巴器官也分為中樞淋巴器官和周圍淋巴器官，同時淋巴細胞存在再循環，淋巴細胞離開淋巴結進入血循環，部分淋巴細胞經淋巴結的毛細血管后微靜脈時，穿越內皮再回到淋巴組織內，形成淋巴細胞再循環。通過再循環，淋巴細胞可以從一個淋巴器官轉移到另一個淋巴器官或組織內，由此可見，局部淋巴組織和全身淋巴組織之間是一個有機整體。因此，即使臨床表現為局部淋巴結腫大，其實質也不是單一、孤立的病變，而是一個全身淋巴組織系統性病變，這一點在淋巴瘤的病理診斷中非常重要。只要是淋巴瘤就是一個全身性病變，即使表現為局部單發淋巴結腫大。認識到局部與整體統一的觀點在淋巴瘤診斷中的意義。

(1)對于淋巴結病變，首先要樹立整體思維的觀點，臨床上即使“以單發淋巴結腫大為主要表現”的病人，也要想到淋巴瘤的可能性，并非只有全身淋巴結腫大才是淋巴瘤，首先要檢查病人是否還有其他淺表淋巴結或縱膈淋巴結、腹膜后、腸系膜等深部淋巴結腫大，同時注意病人是否存在全身臨床表現，如發熱、盜汗、消瘦等表現，而不能“一葉障目，不見森林”。

(2)基于整體局部統一觀點，若病人多個部位淋巴結腫大，選取有代表性的且易于取材的淋巴結進行活檢，其病變性質應基本反映全身病變；淋巴結穿刺活檢也是整體與局部統一的表現形式，通過更加局部的形態表現來反映全身淋巴組織病變。局部病變可以一定程度上反映全身淋巴組織病變，但局部不能完全代表整體，若局部病變陰性，并不能否定全身淋巴瘤的存在，應根據臨床情況，必要時不同部位選取淋巴結再行活檢。

(3)在淋巴瘤的病理診斷中，形態學上如果淋巴結結構沒有全部破壞，只是部分結構破壞，也要診斷淋巴瘤，這也體現了局部和整體的關系，淋巴瘤的發生和形成有一個發展過程和階段，不是所有病變都處于同一階段，在淋巴瘤的早期病變，淋巴結結構往往沒有全部破壞。

病例1：68歲男性患者，以“左腹痛不適”入院，無發熱，B超檢查頸部、鎖骨上窩、腹股溝、腹膜后多發淋巴結腫大，脾大，取頸部淋巴結活檢。HE切片鏡下淋巴結結構保存，淋巴竇存在，竇組織細胞增生，淋巴濾泡散在，部分濾泡套區稍有增寬，局部區域病變彌漫，以小淋巴細胞浸潤為主，就 HE切片而言，大部分病理醫生的意見都是淋巴結結構沒有破壞，考慮淋巴結慢性炎或反應性增生。做了免疫組化標記顯示：淋巴結T、B淋巴細胞分布大致正常，CD21顯示濾泡樹突狀細胞(follicle dendritic cell,FDC)保存，淋巴結免疫結構也沒有破壞，但是CyclinD1免疫組化顯示套區B細胞陽性標記，小灶彌漫區域也陽性標記。本例最終病理診斷：(頸部淋巴結)非霍奇金套細胞淋巴瘤(絕大部分為原位套細胞淋巴瘤，局部區域顯示侵襲性病變)。

這是一個很好的病例，在同一張切片上既可以觀察到原位淋巴瘤的病變，同時還可看到早期原位淋巴瘤向侵襲性淋巴瘤發展的過程，直觀地顯示了淋巴瘤的進展過程，從中也看到了淋巴瘤病理診斷的復雜性。

(4)在淋巴瘤的具體診斷思路上，一定要貫徹整體思維的觀點，既要重視局部，更要著眼全局，要用聯系的觀點看問題，不可“盲人摸象”只重局部不顧整體。必須要HE形態學、免疫組化、臨床信息以及分子生物學四個方面信息綜合考慮，辯證分析，整體把握，不能著眼一點，以偏概全，導致錯誤的結論。

1.2 共性與個性的統一

共性是指事物的普遍性，個性是指事物的特殊性，共性包含個性，個性又存在于共性中，世界上一切事物都是共性與個性的統一。在淋巴瘤的病理診斷中，同樣體現了這個思想。淋巴瘤病理診斷不僅要歸納各種類型淋巴瘤共同的組織形態學特點，總結其共性，同時又要對不同類型淋巴瘤具體分析，研究其各自病變特點和規律，研究其個性，做到具體問題具體分析。因此，淋巴瘤病理診斷必須注重共性與個性的統一，求同尋異，淋巴瘤診斷要努力做到“保持共性，突出個性”。

(1)淋巴瘤診斷形態學的基本診斷標準：淋巴結結構部分或全部破壞，單一成片異型淋巴細胞。這是淋巴瘤的共性，T細胞、B細胞淋巴瘤都要遵守這個共同的診斷標準和原則。任何一個淋巴瘤的病理診斷首先都必須服從這個共性原則，遵守這個基本規律，否則淋巴瘤的診斷都難以成立。但是在此基礎上又存在各自的個性，具有不同的組織學特點：間變性大細胞淋巴瘤存在典型的“HALLMARK ”細胞，可見腎型核、馬蹄型核；濾泡性淋巴瘤?？梢姷綖V泡增生性病變，濾泡增多、擁擠、融合。在淋巴瘤的病理診斷中體現了共性與個性的統一。

(2)淋巴瘤形態學的基本診斷標準并不能窮盡所有類型的淋巴瘤，例如，結外部位的淋巴瘤，鼻腔、胃腸道、睪丸、皮膚等部位發生的淋巴瘤就不存在淋巴結結構的破壞，而具有各自部位個性特點，如結外NK/T細胞淋巴瘤常見到大小不等的異型淋巴細胞，伴壞死，有血管侵犯，核碎常見；胃MALT淋巴瘤可見到淋巴細胞彌漫性浸潤，細胞輕度不規則，濾泡植入現象，淋巴上皮病變，但同時仍然有共性特點存在：異型淋巴細胞彌漫性浸潤，正常組織結構不同程度破壞，常出現血管、神經、上皮組織的侵犯和破壞，可出現凝固性壞死。這也是所有惡性腫瘤的一個形態學共性：沒有組織的破壞，就沒有惡性腫瘤，就沒有淋巴瘤。

(3)由于淋巴組織的復雜多樣，在淋巴組織病變的病理診斷中總是存在一些不同尋常的例外或個性情況，例如，皮膚發生的淋巴瘤一般表皮萎縮，而皮膚間變性大細胞淋巴瘤是一個例外，表皮腳一般是延伸的；淋巴母細胞性淋巴瘤通常TDT、CD34總有一個陽性，罕見情況下TDT、CD34均陰性，而CD99或CD1a陽性；漿細胞瘤通常EB病毒陰性，而罕見情況下也會出現EB病毒陽性漿細胞瘤[3]。因此，在把握共性的前提下，還要深刻認識和掌握淋巴瘤病理診斷中的個性特點，辯證思維，才能做好淋巴瘤病理診斷。

(4)在淋巴瘤的病理診斷中，在各種淋巴瘤所具有的共性免疫組化表型特點之下，偶爾也會出現一些免疫組化異常個性表達。例如，一些B細胞淋巴瘤，有時會出現CD21在B細胞陽性表達，而非FDC網陽性；某些B細胞淋巴瘤會出現CD20的表達丟失[4]，這個時候就要認真分析其共性和個性特點，辯證分析思維，做出正確判斷。

1.3 現象與本質的統一

現象是事物的外在方面，是表面的、多變的、豐富多彩的；本質是事物的內在方面，是深藏的、穩定的、深刻的。現象可以直接認識，而本質只能間接認識?，F象與本質是統一的。相比于其他腫瘤，淋巴瘤的表象是復雜的、豐富的、多樣的，具有很多的陷阱，它可以裝扮成不同的假相，很容易迷惑人、欺騙人，淋巴瘤的病理診斷就是要努力認真區分真相與假相，假相與錯覺，透過現象揭示事物的本質，使我們的病理診斷更接近于事物的真相，更接近于客觀實際。

(1)急性T區增生與淋巴瘤:急性T區增生時淋巴結結構紊亂，淋巴濾泡減少或者消失，副皮質區或濾泡間區擴大增寬，可見彌漫性增生淋巴細胞，細胞體積大，胞漿豐富，核分裂像多見，常給人造成淋巴結結構破壞的假相，很容易迷惑人。急性T區增生表面看像是淋巴瘤，但其本質上仍然是淋巴結的增生性病變，是由T區淋巴細胞高度增生而形成的，深入研究分析發現其特點是病史短，常在1個月內，常伴有EB病毒感染，年輕人多見，常伴高熱，增生淋巴細胞常有譜系，大中小細胞都存在，細胞異型性不明顯[5]。只有透過現象，認清本質，才能避免誤診。

(2)EB病毒感染與淋巴瘤：EB病毒陽性淋巴組織增殖性疾病時常表現為全身多發淋巴結腫大，高熱，肝脾腫大，有時會出現胸腹水，臨床表現與淋巴瘤相似，同時在形態學上，淋巴結結構不同程度出現紊亂，淋巴濾泡減少甚至消失，T細胞或B細胞多形性或多克隆增生，或者單形性增生，形態學上也與淋巴瘤相似，表面現象像淋巴瘤[6-7]，但究其本質是EB病毒相關淋巴組織增殖性疾病，與淋巴瘤有著本質的區別，應該仔細觀察分析，加以鑒別。

(3)壞死性病變或肉芽腫性病變與淋巴瘤：有些凝固性壞死性病變或肉芽腫樣病變，從表象上就是一個單純的壞死或炎癥，但在其表象之下，有時候可能隱藏著NK/T細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤，需要透過現象，仔細尋找淋巴瘤的蛛絲馬跡，通過免疫組化染色等仔細加以鑒別和驗證，避免誤診。

(4)原位濾泡性淋巴瘤及原位套細胞淋巴瘤：一些淋巴結原位淋巴瘤，包括原位濾泡性淋巴瘤和原位套細胞淋巴瘤，在形態學上可能與淋巴結反應性增生極為相似，淋巴結結構基本存在，有時看不到淋巴結的明顯破壞，從表象上看容易誤診為淋巴結反應性增生，對于此類病變一定要認真觀察，要想到有原位淋巴瘤的可能性，通過BCL-2、CyclinD1免疫組化染色加以確診。

2 淋巴瘤病理診斷中要貫穿運動變化的觀點

無論什么事物的運動都存在兩種狀態，相對靜止的狀態和顯著變動的狀態，而靜止是相對的、暫時的， 運動則是絕對的、持久的。世界上的一切事物都是運動變化的，沒有絕對靜止。在淋巴瘤的病理診斷中也要貫穿運動變化的觀點。對于淋巴瘤病理診斷中運動變化的觀點是這樣理解的。

(1)對于身體某一部位的腫大淋巴結而言，其始終處在一個運動變化過程中，其運動的結局無非三種——縮小、維持、增大。良性淋巴結增生其淋巴結運動變化的結局一般是縮小或維持原狀(也在運動，運動保持平衡狀態)，惡性淋巴瘤的腫大淋巴結是不斷增大的，病變是不斷進展的，即使是惰性淋巴瘤也是緩慢增大的。因此，對于一個腫大淋巴結，如果一次淋巴結活檢不能確診其良惡性，考慮為淋巴組織非典型增生，惡性病變不能排除的話，隨診復查再次活檢是最好的方式，因為如果是淋巴瘤，病變始終是要運動進展的，再次或多次活檢能夠最終確診淋巴瘤。

(2)對于淋巴瘤的病理診斷而言，自從1832年霍奇金發現霍奇金淋巴瘤以來淋巴瘤病理診斷標準也一直在不斷變化發展中，先后經歷了RAPPAPORT分類、KIEL分類、LUKES分類、REAL分類、WHO 2001版淋巴造血腫瘤分類、WHO 2008版淋巴造血腫瘤分類，以及最新2016版的WHO分類，對淋巴瘤的認識不斷深化、深入，對于以往一些不全面的認識也在不斷修訂、改正中，同時一些新的淋巴瘤種類也在不斷出現。例如，以往的“間變性大細胞淋巴瘤”，現在分為ALK陽性和ALK陰性兩個亞型；“CD4陽性的中小T細胞淋巴瘤”，目前將其命名為“CD4+中小細胞T細胞增殖性病變”；“原位濾泡性淋巴瘤”，目前命名為“原位濾泡性腫瘤”，新近又出現了“NK細胞淋巴瘤樣腸病” 以及“惰性套細胞淋巴瘤”[8]。所有這些變化說明，淋巴瘤病理診斷也處在一個不斷發展變化之中，人們的認識不斷深入，沒有一成不變的絕對真理。因此，在淋巴瘤的診斷中一定要不斷學習新知識，了解學科最新發展，同時不要墨守成規，要敢于質疑舊的理論和觀點，樹立發展變化的觀點，這樣才能不斷促進淋巴瘤學科的發展。

(3)時間是檢驗淋巴瘤病理診斷的標準。對于一個腫大淋巴結的病理診斷，由于取材不好、制片不清楚、病變不典型等各種原因導致病變良惡性難以判斷，或者各位病理專家診斷意見不一致，哪一個是正確的病理診斷？時間是檢驗淋巴瘤病理診斷的標準，是驗證診斷結論的最好辦法，而不是專家和權威的結論。

病例2：老年男性患者，70歲，以“頭暈惡心8月余，左耳聽力喪失”入院，CT檢查：縱膈、雙側腋窩、腹股溝、腹膜后多發淋巴結腫大，肝脾大，高粘血癥、神經系統、消化系統癥狀明顯。骨髓檢查，漿細胞增多。取腹股溝淋巴結活檢，淋巴結活檢顯示鏡下淋巴結結構基本存在，淋巴濾泡存在，淋巴竇開放，濾泡間區內見大量漿細胞及漿樣細胞浸潤，免疫組化漿細胞具有克隆性，病理診斷：淋巴漿細胞淋巴瘤。

此病例在全國淋巴瘤疑難病例讀片會上進行討論，會上國內知名病理專家意見分歧，有爭議，部分專家認為雖然淋巴結內大量漿細胞浸潤，漿細胞克隆性增生，但是因為大部分區域淋巴結結構存在，此時診斷淋巴瘤證據似乎不足，不同意診斷，但是隨訪資料顯示雖經治療，5個月后病人死亡，因此，本例的最終診斷也就自然明確了，時間是檢驗淋巴瘤病理診斷的標準。

3 淋巴瘤病理診斷中要貫穿矛盾的觀點

矛盾論就是要用矛盾的觀點來看待事物。用唯物辯證法的觀點來看，矛盾存在于一切事物的發展過程中，矛盾具有普遍性、永恒性，每一事物的發展過程中都存在著自始至終的矛盾運動，沒有矛盾也就沒有發展，事物的發展，其主要原因就是事物內部矛盾的發展。在方法論上，在處理問題時要抓住事物主要矛盾[9]。在淋巴瘤病理診斷上，也要貫穿矛盾論的觀點，要承認矛盾、認識矛盾，抓住淋巴瘤診斷中的主要矛盾，矛盾觀點在淋巴瘤病理診斷中的具體應用體現在以下幾個方面。

3.1 基因重排克隆性不等于淋巴瘤

理論上基因重排陽性常提示淋巴瘤的發生，但是實際上兩者之間并不能等同。首先，淋巴組織IGH及TCR基因重排存在約5%的假陰性和假陽性，因此淋巴組織基因重排結果陽性并不一定是淋巴瘤，而基因重排陰性也不能完全排除淋巴瘤。其次，對于某些類型淋巴瘤，雖然有淋巴瘤發生，但并不出現基因重排，如NK/T細胞淋巴瘤；反之，有些淋巴組織增生性病變雖然出現了IGH或TCR受體基因重排，但也并不能就直接診斷淋巴瘤，例如，皮膚的淋巴瘤樣丘疹病常出現TCR受體克隆性基因重排，但它并不是淋巴瘤，因此基因重排結果與淋巴瘤病理診斷之間具有矛盾性，一是要認識到矛盾的存在，二是若基因重排結果與淋巴瘤診斷存在矛盾時，要對各種信息綜合分析考慮，抓住主要矛盾，做出正確的判斷[10]。

3.2 淋巴組織克隆性增生不等于淋巴瘤

理論上淋巴組織克隆性增生提示淋巴瘤的發生，但是實際上淋巴組織克隆性增生不等于淋巴瘤，例如，“單克隆性B淋巴細胞增多癥”，“意義不明的單克隆性γ球蛋白血癥”[11-12]、“NK細胞淋巴瘤樣腸病”以及發生在某些特殊部位的淋巴組織克隆性增生，例如扁桃體、宮頸、肛管等，根據近年來研究報道，這些部位淋巴組織病變即使克隆性增生，往往也不發展為淋巴瘤，而多呈現一個良性增生病變結局，如同在身體其他部位也存在“微小惰性癌癥”一樣，有時并不需要治療，可以帶瘤一生存在[13]。因此，淋巴組織克隆性增生與淋巴瘤之間存在矛盾，同樣在矛盾發生時要抓住主要矛盾，綜合分析判斷。

3.3 全T細胞抗原丟失不等于淋巴瘤

一般情況下，全T細胞抗原的一個或幾個表達缺失常提示T細胞淋巴瘤發生，但是實際上T細胞抗原丟失并不意味一定會發生T細胞淋巴瘤，例如，“淋巴瘤樣丘疹病”時存在CD5抗原丟失，“Kikuchi病”時常存在CD5丟失，正常皮膚組織也常存在CD7抗原的丟失，但它們都不是淋巴瘤，因此全T細胞抗原丟失與T細胞淋巴瘤診斷之間存在矛盾，要判斷是否真正有淋巴瘤發生，還需要抓住主要矛盾，綜合分析判斷。

病例3：10歲男孩，間斷高熱一月余，頸部淋巴結腫大，取淋巴結活檢，鏡下顯示淋巴結結構紊亂，正常淋巴濾泡幾乎不見，可見地圖狀壞死，病變區域淋巴細胞體積增大，細胞核不規則，有異型性，伴有組織細胞吞噬現象，免疫組化顯示T淋巴細胞增生明顯，僅少量B細胞殘留，FDC網破壞，CD5表達丟失。

如果沒有經驗，看到T細胞異型增生，全T抗原有丟失，很容易誤診為兒童T細胞淋巴瘤，但是如果注意到臨床病史短、起病急、化驗檢查白細胞低，形態學上不見中性粒細胞，免疫組化表達MPO、CD68，那么就會得出正確的病理診斷：(頸部淋巴結)組織細胞壞死性淋巴結炎，而不會因為T細胞抗原丟失而誤診為T細胞淋巴瘤。

4 淋巴瘤病理診斷中要準確把握量變和質變

任何事物的發展存在量變和質變，量變質變規律揭示了事物發展變化形式上具有的特點，從量變開始，質變是量變的終結。淋巴瘤的發生不像其他腫瘤是從干細胞起源的，淋巴瘤的發生往往是正常的淋巴細胞分化的某一個階段出了問題，它變成了淋巴瘤。對于淋巴瘤的發生中如何體現量變質變規律我們還缺乏足夠的認識，但是在淋巴瘤的病理診斷中常常存在一個量變質變問題，我們常常在問“這個形態學表現和免疫組化表型夠診斷淋巴瘤嗎？”這實際上也體現了一個量變質變的問題，也就是這個量變是否夠發生質變？因此，在淋巴瘤的診斷中，我們要準確把握量變質變，在量變到達一定程度時敢于承認質變，同時在條件不滿足時，不要過度診斷。

5 辯證否定觀，樹立創新意識

唯物辯證法中的否定之否定規律揭示了事物發展與完善需要的過程與階段。 事物在發展過程中，從肯定到否定，再由否定到二次否定，通過辯證地既克服又保留，既批判又繼承，不斷地向新事物轉化。對事物的認識是螺旋式上升，認識不斷深化，逐步接近或到達事物的本質[14-15]，對淋巴瘤的診斷和認識也是如此，要樹立辯證否定觀，要有創新的思想和意識，要認識到事物總是在發展變化中，沒有絕對真理，沒有一成不變的認識，通過認真的觀察和研究，我們也有可能發現一些新的淋巴瘤病種和規律，為淋巴瘤學科發展做出我們的貢獻。我們基于臨床實踐觀察以及理論分析研究，首次創新性地提出了“良性淋巴瘤”的概念，這是對傳統理論“淋巴瘤都是惡性腫瘤”的一個挑戰，當然也并不一定完全正確，還需要進一步的考驗和驗證，但可以引發學者們對淋巴瘤本質的探討和思考[10]。

綜上所述，淋巴瘤的病理診斷是極其復雜的，在淋巴瘤的病理診斷中，一定要堅持辯證思維，按照聯系、發展、矛盾統一的觀點去分析和認識淋巴組織病變，只有這樣才最有可能做出準確的病理診斷，更接近于客觀真相。