姜黃素對肺部疾病的作用研究進展

施嬋妹 黃琨倫 閔婧琦 鄧火金

姜黃素是從姜黃類植物的根莖中提取的一種脂溶性酚性色素，是被WHO/FDA批準并已廣泛使用的天然食品添加劑?，F代藥理研究發現姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤、清除氧自由基等多種藥理作用，被譽為“植物黃金”。近年來姜黃素在肺部疾病中的保護作用受到國內外學者的關注，成為研究的熱點，本文就此綜述如下。

一、姜黃素在慢性阻塞性肺疾病中的作用

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續呼吸道癥狀和持續氣流受限為特征的一種常見病，與氣道和(或)肺對有害微粒或氣體的異常反應有關。COPD發病機制復雜，主要包括氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥、氧化應激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、自主神經功能失調等多種機制，并受環境和遺傳的雙重作用。吸煙是引起COPD最重要的環境因素和最主要的危險因素[1]。吸煙引起氧化應激。氧化應激直接造成肺組織損傷，促使肺組織發生慢性炎癥，并使氣道重塑，引起氣流受限，從而形成COPD。由于氧化應激是煙草煙霧導致疾病的起始因素，近年來，針對氧化應激及抗氧化治療在COPD中的研究日益受到重視。研究表明，姜黃素在煙草煙霧介導的氧化應激中具有多重屬保護作用：直接清除自由基、抑制誘導性一氧化氮合酶(iNOS)表達、活化核因子E2相關因子2(nuclear factor E2 ralated factor 2，Nrf2)、促進多種抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的轉錄表達等。組蛋白去乙?；?2(HDAC2)是糖皮質激素治療COPD患者關鍵的組成部分并與COPD的嚴重程度相關。氧化應激下調HDAC2活性，導致糖皮質激素治療不敏感，成為COPD治療的難點和瓶頸。研究發現，姜黃素不僅通過調節HDAC2的表達及影響組蛋白的修飾，逆轉糖皮質激素治療的不敏感性，恢復(增強)糖皮質激素類藥物的抗炎效能[2]。而且還能抑制胰蛋白酶和煙草煙霧誘導的中性粒細胞向支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的聚集，減輕其所致的氣腔增大，增強抗氧化基因的表達，減輕胰蛋白酶和煙草煙霧所致的肺氣腫和氣道炎癥[3]。在COPD模型中，姜黃素可下調p66Shc的表達減輕大鼠肺泡上皮的損傷[4]。

p66Shc是調控細胞氧化應激的關鍵蛋白，其介導細胞的氧化損傷。姜黃素還可通過刺激SOC-3/JAK2/STAT信號通路降低COPD大鼠肺平均動脈壓和右心室肥厚指數[5]。在一項針對輕度COPD患者的隨機、雙盲研究中，發現姜黃素可降低α1-抗胰蛋白酶低密度脂蛋白(AT-LDL)水平，提示姜黃素可預防COPD患者血管事件的發生[6]。另外，也有臨床研究表明姜黃素可降低機體氧化應激、改善肺功能及臨床表現[7,8]。氧化應激被認為是外界和內部信號引起炎性反應的一個重要組成部分，抗氧化劑不僅可保護機體免受氧化劑的直接損傷，而且可改變COPD的炎性反應過程。通常,天然抗氧化劑只有一個酚基或一個β-二酮基，而姜黃素是目前發現的分子結構中唯一同時含有酚基和β-二酮基的天然藥物，獨特的分子結構決定了其較其他抗氧化劑更加強大的抗氧化性能，具有潛在的臨床應用和開發價值。

二、姜黃素在支氣管哮喘中的作用

支氣管哮喘(哮喘)是呼吸系統常見病多發病，全球患者超3億，已成為影響全球的嚴重公共健康問題。哮喘的本質是以嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、肥大細胞、中性粒細胞等多種細胞和細胞組分參與的具有明顯異質性的氣道慢性變應性炎性疾病。這些炎性細胞活化產生大量的活性氧和活性氮造成氧化應激，氧化應激不僅可直接損傷氣道，加重氣道的炎性反應和氣道高反應性，還可促使氣道重塑，加重哮喘的嚴重程度并導致其難治。多項研究表明，具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等多種藥理作用的姜黃素可以減輕氣道炎癥、降低氣道高反應性、對抗氣道重塑、改善哮喘的病理生理變化等多重作用。Chauhan等[9]研究發現，姜黃素通過調節哮喘小鼠Th1/Th2的免疫反應，抑制氣道內炎性細胞集聚和氣道周圍平滑肌增厚、黏液分泌等重塑特征。Shakeri等[10]研究顯示經鼻應用姜黃素所改善哮喘肺組織病理和降低氣道高反應性的作用與地塞米松相當甚至更強。這為姜黃素制成氣溶膠提供基礎。

Chong等[11]研究發現姜黃素可抑制Noch1-GATA3信號通路防止過敏性氣道炎癥的發展。姜黃素還可調節Treg/Th17細胞平衡，增加Treg細胞數量，明顯減輕哮喘模型的炎性反應[12]。還有研究證實，姜黃素可通過減少H2O2、NO的產生，減輕脂質過氧化等發揮抗氧化功能，起到平喘的作用。糖皮質激素雖是目前最有效且應用最廣泛的哮喘抗炎藥物，但由于哮喘發病機制極其復雜，加之該病又具有明顯的異質性，致其治療效果還遠不盡人意，即使在英國和澳大利亞等現代醫學高度發達的國家，也有超過1/3的哮喘患者不得不求助于草本植物藥的治療[13]。姜黃素來源廣泛、低毒、不良反應小，有可能成為哮喘的植物類開發藥物，為廣大哮喘患者帶來福音。

三、姜黃素在肺纖維化中的作用

肺纖維化是一種慢性進展性肺部疾病，其病理改變是成纖維細胞的增殖與凋亡、細胞外基質的沉積與降解失衡，導致細胞外基質的沉積及肺重構。肺纖維化病因不明，致殘致死率高，除行肺移植外，目前尚無確切有效的治療方法。研究表明，氧化應激與肺纖維化的發生密切相關。姜黃素可通過抗氧化應激機制對抗肺纖維化，起到肺保護作用。Hamdy等[14]研究證實，姜黃素作用于肺纖維化大鼠后，其肺組織中的丙二醛(MDA)含量明顯下降，還原性谷光甘肽含量明顯升高。MDA是脂質過氧化物的裂解產物，是脂質過氧化損傷的客觀指標。脂質過氧化導致細胞膜的流動性下降，致細胞功能受損。

血紅素氧合酶1(HO-1)是一種具有強抗氧化作用的應激蛋白，是進行化學防御和細胞保護的重要靶點[15]。姜黃素是HO-1的天然誘導劑，能在基因轉錄水平誘導多種組織細胞高效表達HO-1。Lee等[16]研究發現姜黃素可明顯增加肺纖維化小鼠肺成纖維細胞HO-1的表達，降低成纖維細胞內活性氧及肺組織中羥脯氨酸的水平，改善肺纖維化程度。細胞外基質及肌成纖維細胞的異常增生是肺纖維化的特征之一。轉化生長因子-β(TGF-β)是一種細胞活動的多功能調節肽，具有活化炎性細胞、促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞、刺激細胞外基質沉積，減少其降解，在肺纖維化的發生和發展中起重要作用。體內、體外實驗均證實姜黃素不僅能降低TGF-β的水平，促使肺細胞外基質降解，還能通過抑制AP-1的活性，進而抑制TGF-β的生成及成纖維細胞的轉化，逆轉肺纖維化[17]。在博來霉素誘導的大鼠肺纖維化的治療中，姜黃素的作用與氫化可的松的作用相當[18]。因此，姜黃素有可能成為肺纖維化治療的一種新的輔助藥物。

四、姜黃素在急性肺損傷中的作用

急性肺損傷(ALI)是由多種病因造成的高病死率的一種臨床綜合征。炎性細胞的浸潤、炎癥因子的釋放、活性氧及自由基含量的增加引起氧化損傷，氧化損傷還可使肺表面活性蛋白D(SP-D)的合成、分泌及功能下降。SP-D主要由Ⅱ型肺泡細胞和呼吸性細支氣管上clara細胞分泌，具有清除病原體、抑制變應原所致的變態反應、調節免疫等作用。Guzel等[19]研究證實，姜黃素具有保護SP-D，提高肺泡中SP-D水平的作用。在ALI動物模型中發現姜黃素可以減少BALF中中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的聚集，降低促炎性細胞因子水平，如TNF-α、MIP-2和黏附分子。姜黃素的作用包括減少支氣管周圍及肺泡間隔炎性細胞浸潤、減輕肺泡水腫、間質纖維化、壞死和肺泡出血?？傊^度的炎性反應及氧化應激造成急性肺損傷。姜黃素抗炎、抗氧化、提高肺泡SP-D水平的作用在預防及治療肺損傷中具有一定的保護作用。值得進一步研究探討。

五、姜黃素在肺癌中的作用

世界衛生組織發布的《全球腫瘤統計報告2014》顯示，肺癌的發生率及病死率高居全球癌癥的首位。在我國每年新增患癌人數及癌癥死亡病例中，肺癌是最常見的癌癥類型，也是癌癥患者死亡的主要原因[20]。肺癌的發生與吸煙、環境空氣污染和長期慢性炎性細胞釋放自由基的參與相關。大量研究表明氧化應激在誘癌、促癌中起重要作用。研究證實姜黃素通過提高抗氧化物減輕苯并芘對鼠的致癌作用[21]。多項研究表明姜黃素可通過NF-κB、AKT、JAK/STAT、Wnt等多種途徑抑制肺癌細胞的增殖。Jin等[22]研究發現姜黃素通過上調miR-192-5p和抑制PI3K/AKT信號通路，抑制肺癌細胞增殖和誘導癌細胞凋亡。姜黃素還能抑制Rac1/PAK1通路，下調MMP-2和MMP-9起到抑制腫瘤細胞轉移的作用[23]。

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄洛替尼、吉非替尼的出現，開啟了表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌靶向治療的新時代。然而，耐藥成為制約TKI靶向藥物療效和影響患者生存時間的主要問題。Li等[24]研究證實姜黃素能克服厄洛替尼的耐藥性，增強厄洛替尼對EGFR突變型NSCLC細胞的抗腫瘤作用。Lee等[25]研究發現姜黃素能誘導肺腺癌細胞EGFR的降解，對吉非替尼的抗腫瘤作用有協同效應。近年來，抗腫瘤血管生成已成為腫瘤導向治療的靶標和腫瘤治療的研究熱點。已有研究表明姜黃素可通過抑制血管內皮細胞增殖并促進其凋亡、下調血管生成促進因子的表達、降低基質金屬蛋白酶的活性等多種分子機制抑制腫瘤血管生成。綜上所述，姜黃素具有抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移和抑制腫瘤血管生成等多重作用。已被美國腫瘤研究所列為第3代抗腫瘤化學預防藥物。

綜上所述，姜黃素是從姜黃類植物的根莖中提取的一種天然多酚類物質，可通過影響細胞內多條信號通路的轉導過程，發揮抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等多種保護作用。但因其理化性質極不穩定，生物利用度低，限制了其在臨床的應用，隨著生物技術及納米技術的廣泛應用，將有望開發出高生物利用度和高穩定性的姜黃素應用于臨床。