CT仿真結腸鏡成像研究進展

烏云其其格 宋曉彪 孫 凱 胡 江

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全世界的主要公共健康問題之一，癌癥預防永遠大于治療，早期CRC的5年生存率可達 90%, 較進展期顯著提升，早發現、早治療具有重要的臨床意義[1]。篩查作為主要的二級預防形式，需要一種精確、安全、成本效益高并可以廣泛推廣的CRC篩檢方式。CT仿真結腸鏡(computed tomography virtual colonoscopy，CTVC)是對結直腸應用計算機斷層掃描，通過2D和3D成像技術將腸道情況以圖像方式顯示出來，再運用計算機后處理與自動模擬導航技術全面評估結直腸的一種新的無創檢查手段。隨著CT換代更新及相關軟件和輔助技術的日臻成熟，經過國內外研究人員的臨床驗證與研究，已從一個概念進化成為國際上公認的唯一可以替代光學結腸鏡(optical colonoscopy，OC)用于廣泛篩查無癥狀人群CRC的影像檢測手段[2～4]。

一、CTVC的起源及發展

CTVC是由美國的Vining于1994年在夏威夷舉行的胃腸放射醫師學會上首次提出的，其是將螺旋CT掃描技術與虛擬計算機成像技術結合而創造出來的一項腸道腔內3D影像檢測技術[5]。

在CTVC發展初期，影像學研究人員就注意到了檢查前的腸道準備工作：將標記技術糅合進CTVC技術能夠提高其敏感度與特異性。Pickhardt等[6]于2003年對1233例無癥狀成人應用腸道標記技術行CTVC檢查，證明其在結直腸相關病變的檢測方面比OC更有利，并將這項具有奠基石意義的研究成果發表在《新英格蘭醫學雜志》。至今，大部分影像中心也依然延續著此種方法來提高CTVC篩檢效率。21世紀伊始，計算機與可視化軟件技術快速提升，CTVC也得到了多元化的飛速發展。孫凱等[7]于2009年將第一代雙源CT應用于8例CRC患者行CTVC檢查，表明結合雙能量碘圖成像有助于辨別隱藏在糞便中的息肉。2013年，荷蘭Boellaard等[8]應用擁有更先進的Stellar探測器的第二代雙源CT對18例CRC患者行CTVC檢查，結論是CTVC結合雙能量碘圖對比傳統CTVC可將診斷CRC的敏感度從90%提高到96.7%。最近，Sun等[9]應用此技術將糞便、腺瘤樣息肉、腺瘤和腺癌攝取的碘值分別量化從而有助于鑒別病變良惡性(糞便碘值為負，腺瘤樣息肉、腺瘤與腺癌的碘值均為正，且呈遞增關系)。不僅得出CTVC結合雙能量碘圖檢測CRC的敏感度為95.6%，特異性達到100%，是普通CTVC的2倍，印證了Boellaard等[8]的結論，而且此次研究(有效劑量為4.26±1.05mSv)突破了以往這項技術應用的輻射劑量。Sun等研究彌補了之前孫凱[7]與Boellaard等[8]應用輻射劑量過高和樣本量過少的不足，但他們的研究存在一個共同的弊端同時也是之前CTVC技術的固有局限性：B管視野有限(SOMATOM Definition FOV: 23mm; SOMATOM Definition Flash FOV: 33mm)，限制了其廣泛適用性，尤其是在人均BMI較高的西方國家，但這一缺點可能會被一種新型CT(SOMATOM Force CT，德國西門子公司)的更廣泛的檢測器和FOV(35mm)所克服。

二、CTVC的輻射問題

隨著CTVC越來越被作為大規模篩檢CRC的工具，政府機構、患者、醫生都對其輻射的風險表示擔憂[10]。事實上，健康物理學會在2010年就指出：與CT相關的輻射風險“要么太小，要么無法觀測到，要么根本不存在”[11]。在實際風險評估方面，CTVC已經是一個相對低劑量的CT檢查而且胸腔也被排除在掃描之外，此外，其多用于老年人，可見與輻射相關的理論風險對比CTVC篩檢CRC所帶來的的益處是相形見絀的。另一方面，隨著CT技術進步及重建算法升級，輻射劑量也愈將微乎其微。摒棄以往依靠降低管電流或單純降低管電壓來降低輻射劑量而不能兼顧圖像質量的方法，雙低(低濃度對比劑、低輻射劑量)研究聯合迭代重建逐漸成為CTVC領域的重要研究熱點，迭代重建(iterative reconstruction, IR)不是個新概念，但早期受到計算能力的制約，近年來得益于計算機的飛速發展，這些方法變得更加高效，如全模型迭代重建技術(iterative model reconstruction, IMR)、自適應統計迭代重建(adaptive statistical iterative reconstruction, ASIR)、基于模型迭代重建(model-based iterative reconstruction, MBIR )、自適應迭代劑量減少-三維技術(adaptive iterative dose reduction using three dimensional processing, AIDR3D)等都很大程度地降低了輻射劑量同時又保證了高質量的圖像[11～15]。最近投入市場的第三代雙源CT(SOMATOM Force)不僅較常規CT輻射劑量降低90%,而且與之同時推出的高級模擬迭代重建(advanced modeled iterative reconstruction, ADMIRE)是目前強度等級最高的重建算法，可以預期隨著計算機與IR技術的不斷發展，這些方法在臨床上將更加可行，會讓更多患者受益。公眾對CTVC輻射的誤解與擔憂也將被消除。

三、CTVC在各國的應用及推廣

早發現、早診斷、早治療CRC不僅是單純的醫學問題也是一種降低病死率的國家戰略。因此，CRC的篩查及規范化診療勢在必行。1998年，美國舉辦了世界首個CTVC跨學科國際研討會。自此，在全世界范圍內，CTC作為CRC篩檢工具的驗證及實施逐漸展開，相關教學也逐漸推廣開來。

1.驗證階段：我國、美國、意大利、德國、加拿大、愛爾蘭、英國、瑞典、法國等國家在20世紀末期,就已開展了CTVC臨床驗證工作并取得了初步的成績，以色列、韓國等國家后續也引進了此技術[16]。Fenlon[17]于1999年提出將CTVC與OC在篩檢結腸病變方面進行前瞻性對比研究(但如今，筆者認為以OC為標準評估CTVC的效用實際上并不十分可靠)。中國在2000年開創的一項用“融化的石蠟注射進豬大腸”做成非常接近人體腸道息肉的大小、形態各異的“息肉”模型來探討CTVC顯示結腸息肉樣病變的能力，既非常新穎，又保證了研究質量以及作為一項新技術驗證階段的保守應用[18]。

2.實施及推廣：2001～2003年，美國國防部(DOD)發起了大型多中心篩查實驗，同期，梅奧的Johnson以及胃腸病學家Cotton和Rockey等先后進行了3次較大人群樣本量的CTVC研究，結果都不同程度地肯定了CTVC的意義[6]。隨后，意大利放射學會(SIRM)在歐洲分別針對CTVC篩查準確度與計算機輔助技術(computer-aided diagnosis, CAD)的評估成立了兩個多中心研究組。自此，CTVC迅速發展和普及開來，但世界各地經濟、文化、醫療水平差異等使得CTVC的發展并不均衡，而專家應用CTVC的敏感性與特異性明顯高于經驗較少的醫生，因此CTVC工作組在2005年提出了一項標準化共識方案(C-RADS-CT Colonography Reporting and Data System)，意在創建一個標準、結構一致化的全世界共享的大數據庫，這將是全世界放射科醫生的寶貴工具[19]。與此同時，各國有關CTVC的規范化教材的編寫、交流研討會以及實踐培訓班也日漸興起，奧地利、英國、日本、韓國等都開設了一年一度的培訓課程，都一致強調了CTVC相關教育工作的必要性。美國癌癥協會(ACS)、美國多學會與美國放射學會(ACR)也于2008年聯合修訂了CRC篩檢指南：CTVC是 50歲以上、具有潛在征候的成年人進行早期CRC篩查的恰當選擇，并提出將CTVC納入國家醫保的主張，這一系列指導方針標志著CTVC終于被列入推薦的預防性篩選試驗[4]。值得一提的是，第44任美國總統奧巴馬于2010年在自己常規體檢時選用了CTVC,對其起到了宣傳與促進作用。

目前國際上已達成共識，CTVC用于篩檢CRC具有與OC一樣的敏感度，推薦將CTVC作為CRC的廣泛篩檢工具[2～4]。2013年，美國食品藥品監督管理局(FDA)聯合專家組支持CTVC的使用，所有聯合小組成員一致認為：風險-利益評估的結果支持CTVC作為無癥狀者CRC的重要篩檢手段。隨后，CTVC也被積極地納入軍事治療設施使得CRC的篩查率總體增加15%以上[20，21]。歐洲胃腸內鏡學會(ESGE)和歐洲胃腸和腹部放射學學會(ESGAR)于2014年聯合提出了首個 CTVC的臨床適應證指南并肯定了其篩檢CRC的效用改[22]。美國聯邦預防醫學工作組(USPSTF)最近也更新了2008年頒布的CRC篩查方針并包含了CTVC的“A”級推薦：用于篩查50～75歲的人群[23]。

文獻證明，近20年，美國CRC發生率一直在下降，這歸功于篩查手段的引入與普及，不可否認CTVC發揮著重要的作用[24]。然而我國CRC發生率卻呈逐年升高趨勢，這在某種程度上說明了我國CTVC的開展以及相關的培訓和推廣工作相對滯后[25]。

四、CTVC技術方法

1.腸道準備：雖然日臻成熟的計算機與CAD等技術使CTVC對腸道要求逐漸寬泛：劉欣等于2011年對65例患者應用“電子清腸(electronic colon cleansing, ECC)”技術行CTVC得出了與OC類似的準確性[26]。Boellaard等[8]于2013年應用CTVC結合碘圖技術篩檢18例未接受任何腸道準備的CRC患者并取得了成功。但在患者可接受范圍內，優良的腸道準備可促進CTVC順利進行。大多數影像中心常規：檢查前2天少渣飲食；檢查前1天流質飲食；晚餐后給予導瀉藥進行腸道準備并大量飲水。另外，腸道標記技術對促進影像的正確解讀也很重要。

2.掃描過程：結腸充氣選擇安全、可控的自動注入方式和易被人體吸收的二氧化碳，可從有利于首先給乙狀結腸和降結腸充氣的右側臥位開始操作，過程中順勢變換體位。根據CT定位掃描圖像確認腸腔氣體充盈程度至滿意為止。常規給予仰、俯臥位雙體位屏氣掃描，掃描范圍膈頂至盆底。

3.圖像解讀及診斷:將原始數據傳至工作站，以CTVC仿真腸腔內虛擬成像為基礎，結合多平面重建(multiple planar reformation，MPR)、容積再現(volume rendering，VR)、表面遮蓋顯示(SSD)、透明法(Raysum)、結腸平鋪(virtual dissection，VD)等后處理方式，采用“360度自動飛行”模式觀察及標記腸黏膜，同時觀察切線位形態并在2D圖像上標記，綜合評估腸壁內外情況(腫瘤浸潤深度、范圍、淋巴結、周圍臟器等)作出診斷。

五、CTVC與其他篩檢方式對比及優勢

CRC的篩檢方法有很多:糞便隱血試驗僅提示消化道出血性病變，臨床價值有限；糞便DNA、血清CEA檢查對CRC特異性低，對已發生的癌癥較敏感，缺乏實質性的癌癥預防；PET/CT 主要用于評估CRC的復發和轉移且價格昂貴，不能被廣泛應用。由于OC一直被作為診斷CRC的金標準，氣鋇雙重造影(double contrast barium enema, DCBE)又是常用于篩檢CRC的另一種影像手段，筆者在這里主要將CTVC與OC和DCBE進行比較。

1.與結腸鏡OC對比：OC最大的優勢就是可以取材活檢進行確診，所以它更像一種診斷工具而非可廣泛普及的篩查手段。CTVC發展至今，不僅診斷準確性可與OC相媲美，而且其對比OC還具有無創性、無鎮靜劑、檢查時間短、檢查范圍廣、并發癥少、依從性強、無需恢復時間等優勢，并且幾乎所有的成本效益評估(cost-effectiveness analysis, CEA模型)和參與率分析CTVC都優于OC[10,19,20,27]。更重要的是，CTVC兼備功能學與解剖學效能，近年來我國CRC發生率一直在升高，大部分患者初診時已是中晚期，那么檢查的目的不只是要發現腫瘤，也必須要明確腫瘤的位置和分期，但OC無法對腫瘤進行精確的、立體的定位[25]。CTVC卻可以全方位顯示腫塊、病變處血管形態及走形、淋巴結及周邊臟器情況，為CRC的診斷及術前分期和下一步治療方案的選擇提供了巨大的保障[28～30]。尤其是隨著腹腔鏡手術的普及，對腫瘤精確定位診斷的要求也逐漸提高。事實上，對于結直腸疾病的評估，CTVC與OC是相輔相成的，筆者也提倡只做一次腸道準備在OC檢查前進行CTVC檢查來指導OC的定位和取材,避免了盲目性,也為臨床提供了更豐富全面的信息,達到了優勢互補。

2.與DCBE的對比：DCBE作為另一種常用于篩檢CRC的影像手段，其敏感度和特異性均低于CTVC，并且不良反應較多。鋇灌腸既無法像OC一樣活檢取材，又無法如CTVC一樣觀察病變整體情況，漏診率高。因此，瑞典的國家與地方衛生技術評估機構于2009年就建議淘汰DCBE[17]。2014年9月ESGE和ESGAR也指出：推薦選用CTVC篩檢CRC而非 DCBE[22]。

3.結腸外發現：前文已討論了CTC對腸腔外的評估，與任何CT掃描一樣，都有可能發現之前未注意到的疾病，尤其是“偶發瘤”——無任何臨床癥狀，而經影像學檢查偶然發現的腫瘤[21]。這種潛在的重要的發現使對CTVC作為篩查工具的萃取性評價會產生凈效益，特別是如果某人選擇了CTVC而發現“偶發瘤”，這算得機會性篩查的意義，同時也更加體現了CTC的成本—效益優勢[4]。

4.提供了教學平臺：腸管柔軟不易定形，其在體內的真實形態不易于理解，CTVC以3D的形式，通過“漫游飛行”任意角度的旋轉結合2D影像，全方位顯示大腸及其周圍結構，便于為解剖教學建立模型，為手術培訓提供了教學平臺，促進醫學生對腸道器官有整體的認識。

六、CTVC發展的不足與存在的問題

1.關于腸道準備:不需要進行腸道準備的CTVC檢查在多年前就已實現而且也切實可行，然而至今，檢查前清腸仍是通用做法，醫生對CTVC診斷結果的質量還是很依賴檢查前的腸道準備，這就大大弱化了CTVC用于年老體弱、梗阻性CRC等無法清腸的患者的優勢，對CTVC技術的迫切需求是不需要清腸[8,26]。

2.關于參考標準的準確性:以往評估CTVC準確性多以OC作標準，但這是一個錯誤的參考標準，OC假陰性可能被當做CTC誤報，要注意使用OC做參考標準的臨床試驗通常會低估CTC的準確性[6]。

3.關于我國CTVC的培訓和標準化:CTVC的診斷質量高度依賴于醫生的專業知識和技術水平，世界各國也都在強調對CTVC醫師的規范化培訓和統一診斷標準的重要性，我國放射科醫生分布不均且水平差異較大，更應強調CTVC規范化培訓以及標準化的重要性，在這一方面，我國的進展還有所欠缺。

綜上所述，CTVC憑借其安全、準確、無創、快速、依從性強、檢查全面、無需恢復時間、成本-效益高等優勢已被全世界廣泛認可作為CRC的大規模篩檢工具。隨著CT與后處理技術的升級和迭代算法的優化，將有望使CTVC的輻射劑量會更低、適用性更廣泛、實現真正的“不需進行腸道準備”也指日可待。該技術將會成為醫療領域一項具有較高價值的篩檢手段。