維生素D對系統性紅斑狼瘡的影響

王 瑞，王 丹，艾 嬌，羅 曼，劉 靜，袁國華※

(1.川北醫學院附屬醫院風濕免疫研究所，四川 南充 637000； 2.樂山市人民醫院風濕免疫科，四川 樂山 614000)

維生素D是脂溶性維生素，其屬于類固醇化合物。人體的維生素D來源有3種，即陽光、食物和藥物補充劑，但維生素D3(80%～90%)的主要來源為通過皮膚的光合作用獲得[1]。維生素D在鈣穩態中起重要作用。其除參與調節膳食鈣的腸道吸收、腎臟鈣的排泄和骨骼中的鈣離子通量外，也有助于調節免疫系統。目前，維生素D缺乏癥已在越來越多的自身免疫性疾病中被描述，包括1型糖尿病[2]、多發性硬化癥[3]、類風濕關節炎[4]和系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)[5]等。其中，SLE是一種多系統自身免疫性疾病，雖然其發病機制尚不明確，但人們認為遺傳易感個體的某些不明確環境因素可誘發SLE。近年來，維生素D缺乏被認為是SLE發展和疾病活動持續存在的危險因素[5]。在SLE患者中，許多免疫學異常與維生素D的免疫作用是相互的，如異常的T細胞調節B細胞、自身抗體產生過多、免疫復合物和凋亡體的吞噬清除減少[6]。現就維生素D的生理代謝、免疫調節作用及維生素D與SLE肌肉骨骼外癥狀的聯系予以綜述。

1 維生素D的生理代謝

維生素D進入體內時，不具有活性，其需先在肝臟中經25-羥化酶轉變為25-羥維生素D，再經腎臟近曲小管的1α-羥化酶催化才轉化為有生物活性的維生素D3，即1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3](骨化三醇或鈣三醇)[1]。為了控制1,25(OH)2D3的水平，24-羥化酶與C-24上的羥基化物25-羥維生素D3或1,25(OH)2D3分別產生活性較低的代謝物24,25-二羥維生素D3和1,24,25-三羥維生素D3[7]。因此，1,25(OH)2D3的水平主要由25-羥化酶與24-羥化酶之間的平衡決定。而成纖維細胞生長因子23和甲狀旁腺激素為調節這種平衡的兩種重要蛋白質。成纖維細胞生長因子23通過抑制1α-羥化酶的合成，減少25-羥維生素D3向1,25(OH)2D3轉化；同時促進24-羥化酶的表達，加速有活性的1,25(OH)2D3向活性較弱的1,24,25-三羥維生素D3轉化，從而降低1,25(OH)2D3水平。甲狀旁腺激素可以刺激1α-羥化酶活性增強，促進25-羥維生素D3向活性維生素D 轉化，從而升高1,25(OH)2D3水平[7]。

2 維生素D的免疫調節作用

活性維生素D與特異性的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合才能發揮作用。巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞和B細胞均可表達VDR，且這些免疫細胞還含有1α-羥化酶。而1α-羥化酶可將前體維生素轉化為活性維生素D[8]。維生素D除可降低巨噬細胞對淋巴細胞的抗原呈遞活性外，還可抑制單核細胞向髓樣樹突狀細胞的分化、B細胞增殖、漿細胞分化、抗體產生，以及多種細胞因子的合成，包括白細胞介素(interleukin,IL)-12、IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)。此外，維生素D能誘導調節性T細胞和自然殺傷細胞的活化，增加樹突狀細胞和T淋巴細胞誘導的凋亡，以及產生IL-4、IL-5和IL-10[9]。

維生素D是影響固有免疫和適應性免疫的關鍵因素，其通過作用于B淋巴細胞和免疫球蛋白來增強固有免疫，但抑制適應性免疫[6]。關于固有免疫，1,25(OH)2D3通過作用于抗原呈遞細胞增強對不同病原體的第一反應，且其也可以通過單核細胞、巨噬細胞、角質形成細胞中的內分泌機制(1α-羥化酶的激活)刺激抗微生物肽的合成，如抗菌肽，從而有助于殺菌[10]。關于適應性免疫，1,25(OH)2D3對T細胞和B細胞均有直接影響。1,25(OH)2D3通過1,25(OH)2D3/VDR對IL-2和γ干擾素轉錄有直接影響，其選擇性的下調輔助性T細胞1及炎癥因子IL-2和γ干擾素[11]。

1,25(OH)2D3對B細胞穩態有直接影響。為證實VDR對B細胞增殖和免疫球蛋白產生的直接介導作用，一項研究通過測量血清1,25(OH)2D3水平，并分析其對B細胞的直接影響發現，維生素D在B細胞相關疾病(SLE)中具有潛在作用[12]。同時，該研究在B細胞中也檢測到了1α-羥化酶的表達，表明B細胞也可能對維生素D具有自分泌或內分泌反應[12]。1,25(OH)2D3可調節核因子κB介導的人幼稚B細胞活化。與記憶性B細胞相比，幼稚B細胞主要以1,25(OH)2D3為靶點，如能明顯誘導VDR靶基因CYP24A1(cytochrome P450,family 24,subfamily A,polypeptide 1)[13]。VDR活化導致人幼稚B細胞p105/p50蛋白和信使RNA表達顯著降低。這種效應是由p65受損的核易位介導，從而減少了p65與p105啟動子結合位點的結合[13]。臨床上，SLE患者25-羥維生素D的血清水平與疾病活動性呈負相關[14]。與抗核抗體陰性健康對照組相比，抗核抗體陽性健康對照組更易缺乏維生素D；同時研究發現，1,25(OH)2D3缺乏與SLE的某些免疫異常有關，這進一步提示維生素D在自身抗體產生和SLE發病機制中起重要作用[14]。

3 維生素D與SLE

維生素D缺乏在SLE患者中非常普遍。Sumethkul等[15]發現，活動期SLE合并狼瘡性腎炎的患者維生素D水平顯著低于未合并狼瘡性腎炎的患者，提示狼瘡性腎炎是SLE患者維生素D缺乏的重要預測因子。文獻報道，SLE患者中維生素D不足(20～30 ng/mL)的患病率為38%～96%，而維生素D缺乏(<20 ng/mL)的患病率為8%～30%[16]。另有文獻報道了維生素D水平與SLE疾病活動之間的關系，提示冬季維生素D缺乏可能是SLE流行的危險因素[17]。而1,25(OH)2D3不僅促進了與輔助性T細胞2相關細胞因子的產生，還誘導調節性T細胞參與一種“關閉”的炎癥反應。研究表明，維生素D主要是通過增加調節性T細胞數量和產生抗增殖作用在SLE中發揮作用[12]。同時，SLE患者血清維生素D水平與臨床疾病活動性和抗雙鏈DNA滴度呈負相關[18]，且用于治療SLE的藥物也可以影響維生素D的代謝，如糖皮質激素、羥氯喹、免疫抑制劑等。其中，長期使用皮質類固醇通過增加24α-羥化酶活性減少腸道吸收并加速25-羥維生素D和1,25(OH)2D3的分解代謝[19]。此外，維生素D缺乏率的廣泛變化與許多環境因素有關，如緯度、吸煙、采血時的工作環境(室外與室外)、季節和種族。

4 維生素D與SLE肌肉骨骼外癥狀

SLE是一種多系統多器官炎癥參與的疾病。其臨床表現從輕微的皮疹到累及危及生命的腎臟、心臟和大腦等器官。臨床上醫師主要關注減輕炎癥，控制疾病活動性，但患者更在意生活品質，經常會報告各種癥狀，包括更顯著的疲勞、睡眠障礙和認知功能障礙等。

4.1疲勞 疲勞是難以量化的主觀參數，可以定義為過度的疲憊感。即使經過充分的休息和睡眠，疲憊也無法消除。高達90%的SLE患者曾報道過疲勞，超過50%的人認為疲勞是致殘最嚴重的癥狀[20]。這一持續存在的問題會干擾SLE患者生活質量的各個方面，并嚴重影響患者的身心狀態。疲勞的原因尚不清楚，可能與SLE患者疾病活動及糖皮質激素的使用相關[20]。而維生素D在SLE相關疲勞中的作用已被廣泛研究，研究發現維生素D與疲勞呈負相關[20-21]。一項研究表明，疲勞與維生素D 水平低下相關[22]；另一項研究也得出了相同結論[23]，這揭示了維生素D在疲勞中的潛在作用，但目前尚不清楚維生素不足是否與患者疲勞程度相關。在一項針對青少年性紅斑狼瘡患者的臨床試驗中，研究者觀察到補充維生素D 6個月后疲勞量表評分有所改善[24]。

隨著對維生素D認識的加深，人們發現維生素D缺乏導致疲勞的一個關鍵機制為睡眠調節。因為維生素D可能會影響炎癥級聯反應的各種成分表達，引起睡意。TNF-α是構成急性期反應并引發全身炎癥的關鍵細胞因子。已知注射TNF-α可引起包括人類在內的多種哺乳動物的嗜睡[25]，這種細胞因子在許多涉及睡眠障礙的臨床條件下水平均有升高，如慢性疲勞綜合征、透析后疲勞和阻塞性睡眠呼吸暫停[26]。此外，狼瘡性腎炎患者的血清25-羥維生素D與TNF-α水平呈顯著負相關，表明維生素D缺乏可能與SLE患者的TNF-α水平升高有關[27]。同時，維生素D缺乏可能通過上調核因子κB而導致疲勞。核因子κB激活后會刺激多種促睡眠物質的產生，如IL-1β、TNF-α和神經生長因子[28]。核因子κB通過睡眠剝奪在下丘腦和皮質內激活。注射核因子κB抑制肽可以縮短非快速眼動睡眠時間，抑制IL-1β的睡眠誘導作用[29]。維生素D在中樞神經系統中具有重要的保護作用，其可以預防神經組織的氧化損傷和抑制小膠質細胞中促炎細胞因子(TNF-α、IL-6和一氧化氮)的產生[30]。

一項橫斷面研究表明，在40例未補充維生素D的女性SLE患者中，存在維生素D不足(25-羥維生素D<30 ng/mL)患者的疲勞評分明顯高于維生素D水平正常的患者(P=0.009)[23]。Ruiz-Irastorza等[31]通過對25-羥維生素D水平和2年后視覺模擬評分法評分的隨訪評估，進一步研究了SLE患者維生素D狀態與疲勞的關系。結果顯示，維生素D水平與視覺模擬評分法評分呈負相關。

4.2睡眠障礙 睡眠障礙可以發生在一半以上的SLE患者中，其與疾病活動、疼痛和疲勞之間的關聯已被報道[32]。有學者通過使用匹茲堡睡眠質量指數對60例SLE患者進行回顧性研究，揭示了血清維生素D水平低與睡眠質量差之間的關系[33]。SLE患者睡眠障礙的發病機制復雜多樣，研究表明，疾病活動、疼痛、疲勞以及心理因素，特別是抑郁，是睡眠障礙的潛在機制[34]。Gholamrezaei等[33]初步研究表明，維生素D是影響SLE患者睡眠質量的獨立危險因素。SLE患者維生素D水平低與較差的睡眠質量相關，與人口統計學、疾病、心理相關素及評估季節無關[33]。雖然目前維生素D缺乏與睡眠障礙之間的潛在聯系機制尚不清楚，但有證據表明，維生素D缺乏可能與擾亂睡眠的非特異性骨骼疼痛之間存在關聯[35]。補充維生素D可以改善慢性疼痛患者的疼痛和睡眠[35]。此外，維生素D也參與免疫調節，故其缺乏可導致免疫調節改變和炎癥細胞因子的產生增加，從而影響睡眠。免疫功能的改變可能會導致腺扁桃體肥大、氣道肌肉肌病和慢性鼻炎，這些均會促進阻塞性睡眠呼吸暫停(SLE患者常見的一種睡眠障礙)[36]。

維生素D可能在SLE患者睡眠質量中起作用的另一個機制為其對心理健康的影響。在臨床和亞臨床人群中，情緒障礙(主要為焦慮和抑郁)是失眠和睡眠質量的重要因素。一項橫斷面和隊列研究的薈萃分析顯示，低維生素D水平與抑郁癥之間存在關聯[37]。

4.3認知功能障礙 20%～80%的SLE患者出現認知功能障礙[38]。而維生素D對免疫細胞和神經細胞有顯著作用[38]。其中，維生素D的免疫調節作用逐漸引起了廣泛的關注，因為維生素D水平的降低在自身免疫性疾病的動物模型中會引起免疫介導的癥狀，且是各種腦疾病的危險因素。此外，維生素D水平低與大腦功能受損之間存在聯系，因為25-羥維生素D3穿過血腦屏障到達存在于中樞神經系統神經元和膠質細胞上的VDR。一項研究探討SLE患者維生素D水平與認知功能障礙之間的關系得出，25-羥維生素D3的缺乏能獨立預測SLE患者認知功能障礙[38]。

隨著SLE患者壽命的延長，神經精神性SLE被認為是影響SLE患者生存的重要因素之一[39]。在美國風濕病學會神經精神病狼瘡命名特設委員會確定的19種神經精神性SLE綜合征中，認知功能障礙是神經精神性SLE最常見的表現形式[40]。SLE的認知功能障礙可能是由白質炎癥引起的。炎癥作為一種病理刺激，隨后引起白質束損傷。而精密的磁共振彌散張量成像和光譜技術可以檢測微觀結構和代謝異常，這有助于進一步了解與維生素D缺乏癥相關的認知功能障礙[41]。研究表明，低維生素D水平與大腦功能受損之間存在聯系[42]。25-羥維生素D3穿過血腦屏障到達VDR，VDR存在于中樞神經系統的神經元和膠質細胞上，通常它們共同定位于表達1α-羥化酶的細胞中[42]。在中樞神經系統中，25-羥維生素D3轉化為有生物活性的1,25(OH)2D3，且維生素D為神經甾體(由腦組織細胞合成的甾體激素)。神經甾體的生理特性多樣，其在大腦中的時間和區域均不同。新生小鼠在大腦發育過程中若出現維生素D缺乏癥，其大腦結構和神經化學會出現相應的變化[43]。1,25(OH)2D3在體外對神經營養功能、神經保護和神經免疫調節有影響。其不僅增加了神經生長因子、神經保護素3和低親和力p75神經營養因子受體的合成，還通過電壓門控鈣通道調節神經元內鈣穩態，并通過抗氧化作用表現出對谷氨酸毒性的神經保護特性[44]。此外，1,25(OH)2D3抑制了主要組織相容性復合物Ⅱ類蛋白的表達，并使炎癥細胞對凋亡信號敏感。從功能上講，皮質和海馬體中VDR的大量表達表明25-羥維生素D3對認知有顯著的潛在影響[45]。以上研究結果支持了25-羥維生素D3在神經免疫學和神經退行性疾病管理中的藥理學潛力。

4.4心血管風險 在一項對890例SLE患者進行的前瞻性研究中，多因素Logistic回歸分析顯示，25-羥維生素D高分位數的患者患心血管疾病(高血壓和高脂血癥)的風險較小[46]。近年來，心血管疾病的生物物理標志物，如頸動脈斑塊、頸動脈內膜-中層厚度、內皮依賴性擴張和動脈僵硬，已成為心血管疾病的潛在生物標志物[46]。有學者在配對病例對照研究中使用頸動脈超聲測量斑塊總面積發現，25-羥維生素D水平與調整年齡后的斑塊總面積成反比[47]。此外，有學者通過使用由25-羥維生素D、低密度脂蛋白和未使用血管緊張素1轉換酶抑制劑組成的Logistic回歸模型預測動脈粥樣硬化發現，其準確率為84%[47]。然而，由于研究方法、患者特征和生物物理標志物測量的操作者依賴性不同，故并非所有研究均發現維生素D缺乏與存在心血管危險因素之間存在顯著關系[48]。Reynolds等[49]通過誘導紅斑狼瘡MRL/lpr小鼠模型缺乏維生素D觀察其是否會改變小鼠的內皮功能、新生血管生成和疾病進展，并分析了SLE患者維生素D水平與Ⅰ型干擾素特征的關系。結果得出，飲食中缺乏維生素D3會迅速消耗小鼠血清中的維生素D。缺乏維生素D會阻礙血管修復、降低內皮細胞功能，并激活Ⅰ型干擾素通路[49]。

5 維生素D的補充與SLE

研究證明，維生素D的補充可能在降低尿蛋白與肌酐比值中起作用[50]。自身免疫性疾病的特點為免疫反應過度活躍。而維生素D因其對免疫系統的影響故可用于SLE治療。因此，了解1,25(OH)2D3如何調節免疫系統可以發現自身免疫性疾病的新治療靶點。在MRL-lpr/lpr小鼠中，補充維生素D可延長壽命，減少蛋白尿，改善膝關節炎，并預防皮膚病變[51]。SLE患者補充維生素D可以降低炎癥細胞因子(IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α)水平和紅細胞沉降率，且補充維生素D還與自身抗體的減少和補體水平的升高有關[52]。目前，如何通過調整補充劑以獲得維生素D的免疫調節作用尚不完全清楚。維生素D3是大多數研究中使用的化合物，因為它在大多數國家均可用。維生素D2的使用僅限于美國，但維生素D2清除更快，組織生物利用度更低。關于維生素D補充與SLE疾病活動之間的關系，兩項隨機雙盲安慰劑對照試驗[52-53]和一項隊列研究[50]發現，補充維生素D能減少疾病活動，而其他兩個隊列研究表明補充維生素D后疾病活動性沒有改變[31,54]。Aranow等[53]發現，補充維生素D3高達4 000 IU/d未能減少干擾素誘導的基因表達。所以，維生素D在SLE治療中的作用需進一步研究證實。應用維生素D治療SLE的另一個重要問題為補充維生素D的安全性。通常情況下，維生素D的毒性很罕見，最主要的并發癥為高鈣血癥和高鈣尿癥。高鈣血癥的發生率為0.002%～2%[50，52]。一旦開始補充維生素D，需要維持3個月1,25(OH)2D3水平才能穩定。

6 小 結

重視SLE患者血漿維生素D水平低下，不僅基于鈣代謝的影響，還基于其他潛在的影響，如肌肉骨骼外并發癥(心血管風險、疲勞、睡眠障礙和認知障礙)。肌肉骨骼外并發癥的高發生率為運用維生素D輔助SLE患者的治療奠定了基礎。雖然并非所有的臨床試驗均證明補充維生素D對SLE患者有顯著益處，但對于改善SLE疾病活動性及其相關并發癥具有足夠維生素D水平的患者占明顯優勢。目前幾乎所有關于維生素補充治療的試驗患者均具有良好的耐受性，所以臨床針對SLE患者應保證足夠的維生素D攝入及補充。但目前SLE患者適宜的血清維生素D水平尚未確定，所以需大型、多中心臨床試驗進一步探究。