理想胰島素的新選擇：甘精胰島素300U/mL—對《甘精胰島素(300U/mL)的藥代學和藥效學特征》的點評

紀立農

北京大學人民醫院內分泌科，北京 100044

1 理想基礎胰島素的特點

1型糖尿病患者和絕大多數2型糖尿病患者需要接受胰島素治療，多個權威指南推薦，基礎胰島素可為胰島素起始治療首選方案。2018美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists,AACE)與美國內分泌學會(American College of Endocrinology,ACE)聯合共識聲明：2型糖尿病綜合管理方案中指出，2型糖尿病患者的降糖治療，除了盡可能實現血糖達標以外，還應充分考慮治療方案的耐受性和安全性，以及患者的接受程度[1]。由此可見，理想的基礎胰島素應具備降糖療效強、低血糖風險小、體重增加少、患者依從性高等特點。

2 甘精胰島素300U/mL(Gla-300)藥代藥動學特點

Gla-300是一種超長效基礎胰島素，每日只需注射一次，注射體積更小，溶解速度(從沉淀變成游離單體)更慢。與Gla-100相比，具有更長的藥物維持時間。有研究結果顯示，Gla-300“達到50%峰值的時間中位數”長于Gla-100[2]。經過8d的連續用藥(0.4IU/kg)，Gla-300維持血糖穩定(＜5.8mmol/L)可達30h，而Gla-100只能維持25h。一些研究也證實，一旦連續多次給藥后，血藥濃度將達到穩定，且與Gla-100相比，Gla-300的胰島素曲線離散分布得更平一些[2,3]。血糖體內變異性和平均血糖、低血糖事件正相關，變異的血糖增加了高血糖及低血糖風險的可能性[4]。同時，研究顯示，血糖變異還可能促成體重增加，提高死亡風險[5]。研究發現Gla-300的日內、日間血糖變異度更低。Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)[6]。這提示給藥期間，Gla-300的血糖變異度更小，繼發藥物作用的血糖意外波動更小，也就意味著使用Gla-300的患者血糖波動更少。

3 Gla-300為胰島素治療方案提供新的選擇

EDITION系列研究[7-10]選取糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)降幅作為主要終點值，其他次要終點值包括空腹血糖變化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)達標率、8點血糖監測變化、從基線到終點(6個月)的胰島素劑量變化。結果顯示，研究結束時，Gla-300與Gla-100對血糖控制水平相當(1型糖尿病HbA1c降幅為0.4%；2型糖尿病HbA1c降幅為0.8%)；Gla-300能夠更加持續穩定的維持高濃度血清胰島素水平；使用 Gla-300的患者夜間低血糖和一天內任意時刻低血糖出現機率更低、體重增加更少；Gla-300給藥時間更靈活，更方便。低血糖反應是胰島素治療中重要的安全問題。對EDITION 1、2、3的薈萃分析[11]發現，Gla-300的累計低血糖事件、確認或嚴重低血糖事件以及夜間低血糖風險均低于Gla-100。在特殊人群方面，研究顯示，在≥65歲的老年糖尿病患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相當[95%CI 0.00(-0.14%～0.15%)]，使用Gla-300的患者更少出現夜間低血糖或嚴重低血糖事件[12]。在肥胖人群中，對EDITION研究進行亞組分析[13]結果顯示，在肥胖(BMI≥30kg/m2)患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相當[95%CI-0.01(-0.10%～0.07%)]，但總體低血糖[95%CI 0.91 [0.86%～0.96%)]和夜間低血糖[95CI 0.75(0.67%～0.85%)]風險更低，體重增加無明顯差異。2019年歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年會上新公布的CONCLUED研究[14]結果提示，在接受基礎胰島素聯用或不聯用口服降糖藥血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中，在主要終點36周維持期內總體癥狀性低血糖發生率的優越性方面，與Gla-300相比，雖然德谷胰島素在數值上較低，但兩組間無統計學顯著差異。

綜上所述，從Gla-300藥代藥動學特點可以看出，其具有作用時間長、血糖變異度低等特點，臨床研究結果也證實了其的有效性和安全性。Gla-300為臨床基礎胰島素治療提供了一種新選擇。