中醫藥從脾論治腸道菌群與單純性肥胖病

何 燕，陳 棟，徐 斌※

(1.南京中醫藥大學針藥結合重點實驗室，南京 210023； 2.南京中醫藥大學附屬醫院針灸康復科，南京 210029)

單純性肥胖病是指由于機體內熱量的攝入大于消耗，導致脂肪在人體內積聚過多，從而使體重超出正常范圍的一種病癥[1]。隨著經濟水平的不斷提高及生活方式的改變，單純性肥胖病成為全球范圍內主要的健康問題之一。2001年，美國制訂了“2010年健康人群計劃”，致力于預防和治療超重和肥胖。有研究基于2014年22省國民體質監測點的數據，進行了中國城鄉居民超重肥胖流行情況的分析，結果顯示肥胖、超重率為45.24%，其中女性患病率為37.01%，男性為53.2%[2]。針對目前肥胖人群現狀，減肥及控制體重刻不容緩?，F代醫學認為，單純性肥胖病的發生與很多因素相關，包括遺傳、神經系統、飲食生活習慣、代謝等[3-4]。隨著研究的進一步深入,腸道菌群紊亂被證實是導致單純性肥胖病的主要病因之一[5-6]。傳統中醫藥能改善紊亂的腸道菌群和調節脾胃功能，其已成為防治單純性肥胖病的重要手段之一。現從中醫藥機制方面對腸道菌群與單純性肥胖病的相關性予以綜述，并結合西醫對肥胖的病理機制研究進行解釋，以期為中醫藥治療單純性肥胖病提供生理病理基礎。

1 腸道菌群與單純性肥胖病的發病機制

存在于腸道內的微生物，統稱為腸道微生物(即腸道菌群)，其已被確定為影響肥胖的主要因素之一[7]。人體腸道菌群的數量已達1014個，約為人體細胞數目的10倍[8]。研究發現，人類和腸道菌群存在相互依存、相互制約的關系，如宿主需要腸道菌群酵解某些無法吸收的物質，而腸道菌群也會從宿主身上吸收營養；病理狀態下，腸道菌群會誘導機體的慢性炎癥、出現能量吸收和代謝紊亂，從而導致肥胖及代謝障礙等疾病[9]。目前，已明確的腸道菌群有厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門等[10]，其中以擬桿菌門和厚壁菌門為主要菌群類型[11]。Ridaura等[12]將肥胖成年女性雙胞胎的糞便微生物移植到喂食低脂鼠糧的無菌小鼠體內，結果發現小鼠體重明顯增加。另有研究發現，多形擬桿菌能降低人體普通和高脂飲食狀態下的脂肪含量，延緩體重增長速度[13]。以上研究表明，腸道菌群與單純性肥胖病的發生發展密切相關，肥胖群體和瘦人群體內腸道菌群種類存在明顯不同。腸道菌群作為人體內環境時刻影響著機體代謝，但其究竟是如何影響機體代謝從而導致肥胖，仍需進一步探索。

研究發現，腸道菌群可以直接與局部組織、細胞對話，或通過分泌化學物質對全身發揮作用[14]。目前，腸道菌群失調導致肥胖的機制可能有以下幾種。

1.1更高效的能量吸收 單純性肥胖病的發生與能量吸收和代謝的不平衡密切相關。有學者認為，與瘦人相比，肥胖者的腸道菌群能更高效地從食物中獲取能量，這一結論已通過動物實驗得到證實[15]。有研究者將野生小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠腸道內，在飲食及生活環境等其他條件均保持不變的情況下，無菌小鼠的體重和脂肪體積均明顯增加[16]。腸道菌群幫助宿主酵解不易消化的物質期間產生的代謝產物(短鏈脂肪酸)能促進能量的吸收，儲存脂肪[16-17]。短鏈脂肪酸是由結腸內的厭氧菌酵解碳水化合物而產生的終產物，其主要成分包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等, 而丁酸鹽由厚壁菌門產生[18]。研究顯示，肥胖小鼠腸道中厚壁菌門豐度增加，且糞便樣本中丁酸鹽和乙酸鹽的濃度增加[15]。與瘦小鼠相比，肥胖小鼠盲腸中的短鏈脂肪酸明顯增多且能量明顯降低，提示經腸道吸收的能量增多，從而導致脂肪儲存增加[19]。

1.2引起慢性輕度炎癥反應 全身輕度炎癥性改變是肥胖生理病理學的一個潛在過程，已證實C反應蛋白(炎癥標志物)與成人肥胖呈正相關[20-21]。有證據表明，作為革蘭陰性菌細胞壁成分之一的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)會引起機體的慢性輕度炎癥，其主要包括兩個方面：①高脂飲食喂養大鼠后會導致肥胖，且腸道菌群組成比例發生明顯改變，革蘭陰性菌的比例增加，從而導致LPS產生增多[22]。革蘭陰性菌細胞裂解后，LPS釋放入血，會造成機體代謝性內毒素血癥，從而影響機體糖脂代謝導致肥胖、2型糖尿病等[23-24]代謝性疾病發生。②LPS增多會抑制腸道上皮細胞間緊密連接蛋白1的表達，從而導致腸道通透性增加，并通過LPS-CD14-Toll樣受體4途徑刺激多種炎癥因子產生，誘發慢性系統炎癥[25]。以上研究證實，高脂飲食誘導的腸道菌群相關炎癥變化與Toll樣受體4信號轉導的激活及腸道LPS水平的增加有關。

1.3腦腸軸對攝食行為的調控 近年來，腸道菌群“腸腦”理論的提出引起了國內外學者的廣泛關注，“腸腦”與人腦之間的相互對話能對機體正常生理代謝進行調節。中樞神經系統通過神經途徑將信號下傳，可以改變腸道微環境，維持腸道菌群的相對平衡；反過來，腸道菌群通過神經、代謝、免疫及內分泌通路等將信息傳遞到大腦，進而大腦發出指令調節攝食。Perry等[26]通過改變嚙齒類動物的腸道菌群增加醋酸鹽的產生，既能激活副交感神經系統，從而促進胰島素分泌增加；同時也給胃釋放饑餓激素的信號，導致嗜食、肥胖等發生。5-羥色胺作為人體重要的神經遞質之一，其中約10%來源于中樞神經系統，其會引起飽腹感，抑制肥胖的發生、發展。也有研究發現，隨著攝食的增多腸道內的大腸埃希菌也會增多，但這一過程大約在進食20 min后的靜止期發生，此時大腸埃希菌會促使腸道細胞產生相關激素，如胰高血糖素樣肽-1和血漿酪酪肽等，這些激素將信息反饋至大腦厭食癥神經元，從而抑制食欲[27]。這提示，腸道菌群可以將信息傳遞給大腦調節飽腹感和饑餓感，進而調控進食。

2 中醫論治腸道菌群與單純性肥胖病

2.1腸道菌群紊亂與單純性肥胖病脾胃運化失常的聯系 中醫古代醫籍中并未出現“肥胖”的病名，但觀其病癥屬于《內經》中提到的“肥人”“脂人”“膏人”“肥滿”等。究其病因，《脾胃論》指出“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則少食而肥”?！妒颐劁洝分袑懙馈胺嗜硕嗵?，乃氣虛也，虛則氣不運行，故痰生之”，故傳統中醫認為，肥胖主要是由脾胃氣虛、運化失常所致?！兜は姆ā吩啤胺拾兹硕嗵禎瘛保苑逝值牟±硪蛩匾蕴?、濕為主。中醫學者提出“脾為生痰之源”，且《素問·至真要大略》寫道“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故中醫理論認為肥胖病的發生與脾胃運化失常密切相關。研究表明，肥胖人群主要伴有脾胃功能障礙[28-29]?？梢?，從脾論治單純性肥胖病是防治這一疾病的關鍵途徑之一。

傳統中醫理論中并未出現“腸道菌群”或“腸道微生物”的概念，但微生態系統與中醫的“脾胃學說”有很多相似之處。脾主運化、胃主受納，脾胃主人體消化的功能與腸道菌群參與機體能量吸收代謝作用相一致；“脾為后天之本”，脾氣旺則邪不可干，這與腸道菌群與機體免疫功能密切相關相似[30]。病理狀態下，腸道菌群失調會導致致病菌釋放內毒素增加，內毒素增多會損傷腸道的生物學屏障，此病理過程中釋放的生物活性物質會導致機體出現胃腸不適癥狀，如腹瀉、便秘、納呆等[29,31]，這些癥狀是中醫“脾虛證”的典型癥狀。研究顯示，脾虛泄瀉患者腸道菌群與健康人存在顯著差異[32]。所以現代研究認為，腸道菌群紊亂可能是脾虛證的重要生物學機制之一[33]。為此，已有很多研究從“健脾”著手調控腸道菌群，并取得了一定的成果。

2.2中藥調理腸道菌群紊亂 通過中醫藥手段調節腸道菌群以治療相關疾病的作用已得到證實。中醫藥能促進益生菌的增殖，改變腸道菌群的組成結構，達成腸道微生態系統的平衡,以治療單純性肥胖病。

目前，已經證實很多中藥具有調節腸道菌群結構，保護腸黏膜屏障的作用[34]。研究表明，補益類中藥的主要成分——多糖類進入腸道后可促進益生菌的生長[35]。反過來，腸道菌群也能參與中藥有效成分的代謝，提高機體吸收率，對單純性肥胖病的發生發展具有良好的防治作用。諸多研究顯示，中藥單體或提取物(大黃酸[36]、發酵白術[37]、靈芝多糖[38]、小檗堿[39]、麥冬多糖[40]、前胡總香豆素[41]、銀杏葉[42]、菊花多糖[43]、金銀花[44]、馬齒莧[45]等)均可以改變腸道微生物結構，增加益生菌，減少有害菌，顯著改善高脂飲食誘導大鼠/小鼠的肥胖。有研究表明，靈芝菌絲體水提物能夠改善高脂飲食誘導小鼠的腸道菌群紊亂，從而治療肥胖癥及肥胖誘導的慢性輕度炎癥[46]。上述減肥中藥很大一部分通過改善脾胃功能起作用，如白術、靈芝等藥均可以促進脾胃運化，補益元氣。關于黃芪多糖治療肥胖與腸道菌群關系的研究結果顯示，黃芪多糖能明顯抑制小鼠肥胖，且恢復小鼠的腸道菌群紊亂，擬桿菌門和厚壁菌門豐度升高[47]。同樣，中藥復方也可以通過增加益生菌、減少有害菌維持腸道菌群的數量及結構穩態，從而抑制肥胖。如杜芬芬等[48]研究發現，升降散能調整腸道菌群，抑制機體炎癥狀態；林園園和熊義濤[49]研究了杜仲、山楂和陳皮混合湯劑對營養性肥胖大鼠減肥降脂的作用，結果發現該混合湯劑可以抑制脂肪酸合成酶活性，增加益生菌數量，對高脂飲食誘導的肥胖大鼠有明顯的減肥降脂作用。

臨床資料表明，中藥可通過調節人體腸道菌群組成結構起到減肥作用[50]。有學者對溫陽益氣活血方改善糖脂代謝與腸道菌群的關系進行研究發現，使用該方治療后，與對照組相比，治療組的大腸埃希菌、腸球菌、酵母菌數量明顯降低，而雙歧桿菌、擬桿菌和乳桿菌數量顯著升高[51]。Han等[52]將12例肥胖中年女性納入研究，觀察服用熟地黃后腸道菌群和肥胖的改變，結果顯示使用熟地黃治療后肥胖患者腸道內雙歧桿菌、放線菌數量升高，厚壁菌門數量下降，且患者腰圍明顯縮小。以上研究表明，可通過服用健脾、運脾類中藥改善脾胃功能，且相對于西醫治療，中藥治療具有對腸道黏膜刺激小、副作用小、能恢復腸道菌群穩態、可以長期服用等優點，是治療單純性肥胖病的重要途徑之一。

2.3針灸調理腸道菌群紊亂 針灸調節腸道菌群可能是針刺減肥的良好效應通路之一。針灸通過作用于特定的體表穴位，調節中樞神經系統、內分泌系統及食欲中樞等，并通過調節機體新陳代謝，從而達到減肥的目的[53]。研究表明，在減肥的過程中使用針灸可促使腸道菌群的結構及多樣性發生顯著改變[54]。有學者通過研究電針治療對肥胖小鼠腸道菌群組成和功能的影響發現，與正常小鼠比較，電針干預后肥胖小鼠的體質指數、血脂等參數顯著降低，且厚壁菌門豐度明顯升高[54]。由于中醫中脾胃與腸道菌群關系密切，所以通過針灸調節脾胃功能改變腸道菌群的結構及多樣性成為治療單純性肥胖病的重要靶點之一。有關健脾益氣針法對肥胖小鼠腸道菌群影響的研究中，針刺組取天樞、關元、后三里及三陰交等穴(補法)，得氣后電針維持治療肥胖小鼠，結果顯示健脾針法治療后，肥胖小鼠腸道的異常菌門(厚壁菌門、綠彎菌門、擬桿菌門等)顯著恢復，且達到減肥降脂消炎的目的[55]。

臨床研究表明，肥胖患者在針刺減肥過程體重下降的同時，腸道菌群也有明顯改善[29]。周莉萍等[56]對針灸減肥進程中肥胖患者腸道菌群的變化規律進行研究發現，通過針刺，肥胖患者腸道菌群中的需氧菌、厭氧菌、腸球菌均顯著減少，而類桿菌明顯增加。鄧雪梅[57]研究了針刺治療單純性肥胖病前后體內腸道菌群的變化認為，針刺治療是通過調節腸球菌和類桿菌的數量達到減肥的目的，且腸球菌可能促進脂肪積累和肥胖形成，而類桿菌起到抑制脂肪積累和肥胖形成的作用。梁媚[58]運用“健脾溫腎針法”治療肥胖病，結果顯示經健脾溫腎針法治療后，患者在體重降低的同時，腸桿菌、腸球菌數量顯著下降。以上研究結果表明，針灸調節腸道菌群內穩態后減肥效果顯著，提示針灸通過調節腸道菌群進行減肥可能是針灸減肥良好效應的通路之一。 但由于對中醫癥狀的好轉與否在判斷時缺乏科學的臨床療效評價指標，具有一定的主觀性，所以臨床及試驗研究一般不對中醫癥狀進行太多評價。而無論試驗還是臨床均可以觀察到，通過中醫藥入手調理脾胃功能，腸道菌群均得到改善，所以通過中醫藥調節腸道菌群的結構是治療單純性肥胖病的有效治療手段之一。

3 小 結

通過對中醫的“脾胃學說”與西醫“微生態系統”的分析，及對比兩者之間的作用機制發現，這兩大理論的精髓相似?；凇捌⑽笇W說”，中醫藥通過調節脾胃運化功能，促進機體陰陽平衡；而腸道菌群作為人體內部的微生態系統，其通過高效的能量吸收，誘導慢性輕度炎癥，以及“腸腦”對話等途徑影響機體能量吸收和代謝的過程，從而導致單純性肥胖病的發生。目前，中醫臨床對肥胖與腸道菌群關系的研究主要以脾胃證候為主，而各種中醫證候與腸道菌群結構變化的聯系尚未闡明。未來，結合中醫藥對腸道菌群及肥胖關系的認識，改善腸道菌群，修復受損黏膜，以腸道菌群為靶點可以為中醫藥治療肥胖病提供新思路。