中醫藥治療肝硬化腸道菌群失常的研究進展

張 嵐，祝峻峰

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院肝病科，上海 200071)

肝臟與腸道間存在密切的關聯性[1]。早在明代，李梴在《醫學入門》中就提出“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝”[2]，對應現代的“腸-肝軸”理論學說[3-5]。解剖上，肝臟與腸的胚胎起源于同一胚層，在功能上也互相影響。當患者出現肝硬化時，免疫功能下降，腸蠕動減慢，致腸系膜缺血、腸動力減弱，從而引起腸道菌群失衡，表現為有益菌減少，條件致病菌侵入定植。腸道菌群有望成為肝臟疾病診斷的靶標，故通過改善菌群的失衡來治療肝硬化也將成為治療的新途徑。

一項回顧性研究分析表明，口腔疾病能促進肝硬化的發生發展[6]。吳仲文和李蘭娟[7]也首次發現肝硬化患者口腔菌入侵到腸道導致菌群增加。與健康者相比，肝硬化患者感染率是正常人群的4～5倍，且糞便中的腸桿菌多27倍[8]。在晚期肝硬化患者的腹水和血液中檢測到細菌DNA[9]，存在明顯的腸道菌群失常現象[10]。肝硬化引起腸道菌群失調在治療上兼具復雜性與難治性，西醫在肝硬化腸道菌群失常方面以對癥治療為主，方法相對較局限，而中醫藥在治療方面方法多樣，內服外治，針藥并用，在臨床運用中也取得了較好的療效。現就中醫藥治療肝硬化腸道菌群失常的研究現狀予以綜述。

1 西醫治療肝硬化腸道菌群失常

目前在治療腸道菌群方面，臨床常用的有益生菌、益生元、合生元等微生態制劑[11]，以及抗生素和糞菌移植等方法。益生菌能影響健康的菌群代謝物細菌化，直接抗微生物，并增強黏膜屏障完整性和免疫調節[12]，是臨床最常用的方法之一。Sánchez等[13]發現，益生菌VSL#3可減少肝硬化大鼠的細菌移位，促炎癥狀和回腸氧化損傷，并增加回腸occludin的表達。滕采萬等[14]通過益生菌治療乙型肝炎肝硬化亞臨床肝性腦病患者，發現其臨床療效顯著，可有效降低血氨、糞氨水平，且益菌增長、致病菌減少，但微生態制劑長期治療的安全性尚未知。應用抗生素可減少腸道細菌量，從而減輕肝損傷[15]，但抗生素易產生耐藥性及不良反應。糞菌移植起源于1 000多前，研究發現，糞菌移植可改善肝硬化肝性腦病患者的認知功能[16]，但目前相關研究不多，且可行性及患者接受度較低。

2 單藥治療肝硬化腸道菌群失常

中草藥是我國得天獨厚的藥物資源，具有豐富的理論和實踐基礎。歷來用中藥治療肝臟相關疾病就有很多記載，部分中藥不僅可以治療肝硬化，還有調節腸道菌群的功效。葛花首見于《名醫別錄》，是豆科植物野葛的干燥花，性甘、涼，入足陽明經，是傳統解酒良藥。張志強等[17]提取葛花鳶尾素，給肝硬化小鼠腹腔注射鳶尾素后發現，葛花提取物可促進小鼠消化道的傳輸，有保護胃黏膜并促進消化道的吸收，調節腸道菌群的作用。蒲公英性寒，味苦、甘，入肝胃經，莫延利等[18]用腹腔注射H22細胞懸液造模后將小鼠隨機分組，連續給藥14 d后，每組抽取10只斷頸處死后采取盲腸內容物0.1 g稀釋后活菌計數，發現藥物治療組(蒲公英提取液)腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌有增長，表明中藥蒲公英可扶植腸道中的有益厭氧菌，調節腸道菌群，并提高小鼠的免疫功能。黃瓜香又名毛貫眾，為球子蕨科多年生草本植物，性味甘寒。任繼秋等[19-20]用黃瓜香、蒲公英和板藍根各250 g煎制成原藥濃度為1 g/mL的湯劑，對肝癌腹水鼠灌胃2周后檢測發現，與陰性對照組相比，用中藥微生態調節劑可改善腸道菌群，尤其是促進雙歧桿菌的生長，調節小鼠腸道菌群，從而提高小鼠帶瘤生存質量，延長小鼠生存期。黃瓜香抑制腫瘤生長的機制是通過黃瓜香扶植雙歧桿菌等有益菌的生長，增強小鼠免疫力，符合中醫扶正祛邪的治療思想。另外，吳茱萸熱熨也對肝硬化門靜脈高壓術后患者的腸黏膜起保護作用，降低腸黏膜通透性，減少內毒素吸收[21]。此類中藥都有一定的清熱解毒、軟肝散結之功效，入脾、胃、肝經，味偏苦，性寒涼。因此，應積極探索更多治療肝硬化腸道菌群的中藥，為臨床組方用藥提供更多選擇和更有力的依據。

3 復方治療肝硬化腸道菌群失常

3.1經方治療 經方是方劑的瑰寶，在用藥配伍和療效方面都是經典。逍遙散是治療肝脾不和的經典方劑，該方由柴胡、當歸、芍藥、薄荷等組成。陳斌等[22]按10 mL/kg逍遙散的劑量每日1次給予肝纖維化模型大鼠灌胃，連續給藥2個月后發現實驗組(逍遙散組)的門靜脈內毒素水平較模型組(未給藥組)有明顯下降趨勢[(0.576±0.220) EU/mL比(0.784±0.180) EU/mL](P<0.05)；同時，在肝臟病理檢測中發現，實驗組較模型組的肝膠原纖維面積減少，且菌群的多樣性及構成基本與正常大鼠相似。證明逍遙散在一定程度上可減輕肝纖維化和肝臟功能的損傷，并對腸道菌群的多樣性起保護作用，降低內毒素水平，體現了中醫所說的“肝病實脾”的治療原理。桃核承氣湯是仲景《傷寒論》中治血的名方，由桃仁、大黃、甘草、桂枝、芒硝組成，主治下焦蓄血證。李瑞生等[23]用桃核承氣湯灌胃治療肝硬化腸道菌群失常的SD大鼠，發現低、中、高劑量均能使治療組的大鼠細菌數少，降低大腸埃希菌數量且增加雙歧桿菌數，證明桃核承氣湯對空腸和回腸有回調作用，通過改善腸道菌群數量影響代謝，從而改善肝硬化伴隨的癥狀。當歸芍藥散出自《金匱要略》，有養血調肝、健脾利濕之功。組方為：當歸、芍藥、茯苓、白術、澤瀉、川芎。劉禮劍等[24]在西醫常規治療基礎上加用當歸芍藥散，結果發現治療組患者Chid-Pugh分級A級的比例達60%(18/30)，高于對照組的30%(6/20)；觀測兩組患者腸道菌群的變化，加用當歸芍藥散治療的患者雙歧桿菌數升高，而大腸埃希菌數量降低。理中湯是治脾胃虛寒的常用溫里劑，由人參、白術、炙甘草、干姜組成。余靜芳[25]用理中湯聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者，3個月后檢測患者的血清內毒素、血清炎癥因子及腸道菌群，結果發現以上指標均較治療前有改善。證明理中湯有調節腸道微生態、抗肝纖維化、降低內毒素和炎性因子水平的作用。周曉玲等[26]也對肝硬化大鼠灌喂理中湯，發現理中湯可改善大鼠肝纖維化，降低轉氨酶和內毒素水平，同時調節腸道菌群，再次體現了治肝補脾的作用。加味胃苓湯出自《外科正宗》，具有健胃氣、行水濕之功效。主治胸膈不寬，兩脅膨脹，小水不利等。鄔艷波等[27]采用西醫常規治療基礎上加用4周加味胃苓湯治療肝硬化患者，結果發現治療后患者體內厭氧菌增多，需氧菌減少。可見，對肝硬化及肝硬化并發癥有效的經方都有針對胃腸進行調和，通過調節胃腸道使菌群得到改善，從而緩解肝硬化。這可能是此類經方治療肝硬化有效的機制之一。

3.2臨床經驗方治療 在長期臨床用藥的過程中，醫家們也總結出了治療肝硬化并腸道菌群失常的有效臨床經驗方。王志勇和許俊[28]將80例乙肝肝硬化腹水患者隨機分為采用拉米夫定及胸腺肽治療的對照組和在此基礎上加用舒肝健脾湯的中藥組，各40例，服用3個月后發現中藥組的有效率達95%，高于對照組(62.5%)，證明聯合疏肝健脾湯更利于乙型肝炎肝硬化患者的肝功能恢復，并能改善機體的微循環，促進機體代謝，從而減輕患者腹水和其他臨床癥狀。駱樂等[29]將肝硬化患者分西醫組和中醫組，西醫組給予雙歧桿菌三聯活菌膠囊，中醫組采用柔肝健脾活血利濕湯，連續治療4個月后，兩組患者的二胺氧化酶、血清內毒素及降鈣素水平均有顯著改善，且中醫組優于西醫組，表明柔肝健脾活血利濕湯治療肝硬化患者腸道菌群和腸黏膜屏障功能有突出療效，甚至媲美益生菌制劑。曾宏亮等[30]將復方蒼術方(蒼術1 g、薏苡仁1.5 g、蒲公英0.5 g、山楂1 g及低聚半乳糖漿2.25 g組成)按高、中、低劑量組用于雄性BALB/c小鼠，每日1次，30 d為1個療程，結果發現高劑量組小鼠盲腸內容物的pH值顯著降低，且十二指腸絨毛長度增長明顯。井傳強[31]用毒消肝清丸(由黃芪、當歸、白術、太子參、枸杞子等組成)干預肝硬化腸黏膜屏障大鼠，結果發現可增加Bcl-2蛋白表達，抑制Bax蛋白表達，提示毒消肝清丸可防治腸腔內的細菌移位，減少內毒素吸收，因而起到保護腸黏膜的作用。蘇春芝等[32]從“濁毒”理論出發，對伴有便秘的肝硬化患者予以化濁解毒清腸方治療，2周后通過治療便秘癥狀，患者的雙歧桿菌、腸球菌數量增加，酵母菌數量減少，二胺氧化酶及血漿內毒素水平較對照組均顯著減少，表明通過改善患者的腸道微環境可恢復肝臟功能。姚金俠等[33]采用益氣消鼓湯合利水貼治療乙型肝炎后肝硬化腹水患者，通過促進雙歧桿菌、乳桿菌增殖，減少梭菌、腸球菌、腸埃希菌屬數量，使腸道菌群移位減少，改善內毒素血癥，降低炎癥因子二胺氧化酶的水平，延緩肝硬化疾病的發展。臨床實踐中，通常先用西藥對癥治療緩解患者的急癥、重癥，再采用中藥全面調理。用中藥湯劑聯合微生態制劑常可達到1+1>2的效果，單用益生菌制劑或單用中藥均不夠全面。故應根據臨床經驗總結有效方劑，為治療該病提供新思路。

4 外治法治療肝硬化腸道菌群失常

4.1中醫針灸治療 針灸是中醫的特色治療方法之一，現針藥結合治病逐漸成為主流趨勢。許維丹和葉偉東[34]用扶脾調肝湯(柴胡、當歸、枳實、白芍、白術、砂仁、黃芪等)配合針灸天樞穴治療肝硬化患者，4周后觀察治療組(42例)治療有效率達92.9%，高于對照組(單用中藥組，38例)(52.6%)，且治療后患者腸道中的腸埃希菌、腸球菌數均較對照組顯著減少，乳酸桿菌、雙歧桿菌數則顯著增加。劉向津和沈燕[35]采用溫針灸(取穴：中脘、天樞、關元、足三里、上巨虛、太溪、神闕)治療36例肝硬化非感染性腹瀉患者，每日1次，每周5次，3周為1個療程；結果顯示有效率達92%，患者腹瀉次數明顯減少，食欲缺乏、腹脹等癥狀好轉，腸道微生態環境改善。針刺多循經取手足陽明經的穴位以及取臍周腹部穴位達到近治作用。針灸在治療肝硬化并腸道菌群失常方面有其優勢，不僅本身可通過穴位刺激達到治療效果，還能促進機體對藥物的吸收，且操作簡便安全，不良反應小。

4.2中醫灌腸治療 灌腸法是用導管自肛門經直腸插入結腸灌注液體，以達到通便排氣的治療方法。主要目的是刺激腸蠕動，解除便秘，排除腸脹氣。張愛寧和孟青芳[36]用中藥(生大黃20 g，枳實10 g，石菖蒲20 g，敗醬草20 g，蒲公英20 g，赤芍20 g水煎取汁)高位灌腸聯合中藥貼敷神闕穴(沉香末、甘遂末、冰片粉混合均勻，每次取3 g，姜汁調成糊狀)治療肝病引起的腸功能紊亂患者，發現治療組總有效率為94%(47/50)，高于對照組的80%(40/50)。藥氣通過經脈系統進入體內發揮療效，腸功能紊亂得到改善。由于肝硬化患者尿少、腹脹癥狀明顯，故用中藥灌腸不僅可緩解不適癥狀，對于肝硬化腸源性內毒素血癥、肝性腦病也有較好的療效，同時解決了因腹水限制進水量的問題。

4.3中藥敷貼治療 中藥敷貼是傳統的中醫外治法，基于經絡原理貼于皮膚經絡，通過透皮吸收到達病位，由藥物激發經絡之氣進而發揮療效。范文海[37]用加味枳術散敷貼治療肝硬化伴胃腸功能不全患者，結果發現治療后可促進患者的胃動力，改善并保護腸黏膜，且敷貼可操作性強，安全性高。施維群和倪偉[38]用萊菔子、漢防己、地龍、砂仁，按1∶1∶0.5∶0.5 的比例制備貼敷劑治療肝硬化患者，治療后患者內毒素及血氨水平均顯著降低，能改善患者腸道微循環，促進內毒素排出。中藥貼敷臨床療效確切，對肝硬化患者無明顯禁忌證，應用安全便捷，是中醫內病外治的充分體現。

5 小 結

健康肝臟可以代謝掉腸道毒素，肝臟硬化后則腸道屏障受損、腸道菌群失常，且肝硬化Child-Pugh C級患者的菌群失調最明顯[39]。腸道菌群有望作為防治肝硬化新的靶目標，通過糾正腸道菌群紊亂改善代肝硬化及相關疾病。目前西醫常用的治療方法是服用益生菌制劑，可降低肝硬化患者的血氨、內毒素等水平，降低小腸細菌過度生長、肝性腦病、自發性細菌性腹膜炎的發生率，但對總膽紅素的改善無明顯作用[11]。雖然益生菌產品的種類繁多，但療效單一，且益生菌制劑多為短期治療，長期治療的安全性未知[40]。而中醫在治療肝硬化腸道菌群失常患者的治療方面有自己的獨特優勢，內外兼治、針藥并用、療效全面、不良反應小，體現出中醫藥整體治療多靶點、多途徑的優勢。