類風濕關節炎超聲下亞臨床滑膜炎的特征分析

陳光耀，胡琪，徐愿，馬驍，羅靜，陶慶文*

類風濕關節炎（RA）是一種以對稱性累及小關節為主要特征的自身免疫性疾病，其在人群中的發病率約為0.5%～1.0%［1］。RA的主要病理表現為關節區的滑膜炎及血管翳的形成，未經控制的RA患者常導致軟骨及軟骨下的破壞，最終導致關節的畸形及功能喪失，并可導致關節外損害［2］。其中滑膜炎是由于炎性細胞的浸潤和其釋放的炎性遞質所導致，是RA的特征性病理表現之一，同時亦是預測RA骨破壞、RA發作及復發的重要因素［3］。

臨床滑膜炎即在患者體格檢查中發現關節區腫脹，而亞臨床滑膜炎指在超聲下或核磁下發現滑膜炎，而在臨床體格檢查中未發現關節腫脹的跡象。前期研究表明，亞臨床滑膜炎關節依舊具有骨破壞放射學進展，提示亞臨床滑膜炎關節依舊處于疾病活動狀態［4］。而將超聲下發現滑膜炎的關節數目替代臨床體格檢查發現的關節數目進行28關節疾病活動度評估（DAS28）發現，超聲下DAS28較之于DAS28明顯增高，部分患者超聲下DAS28等級較之于DAS28增加［5］。提示亞臨床滑膜炎在RA患者的疾病活動度評估及預后具有重要的意義。本研究擬通過肌肉骨骼超聲觀察RA患者的亞臨床滑膜炎的數目，并進一步依據性別、年齡、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體等進行分層分析［6］，從而探究亞臨床滑膜炎的發病特征等情況，旨在為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月—2018年5月于中日友好醫院中醫風濕病科住院及門診就診的RA患者132例。納入標準：（1）符合美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標準［7］；（2）年齡＞18周歲且＜75周歲；（3）無嚴重的畸形或關節功能喪失。排除標準：（1）合并系統性紅斑狼瘡、銀屑病關節炎等其他風濕性疾病；（2）合并其他重要臟器疾病；（3）關節創傷或關節置換患者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經過中日友好醫院倫理委員會批準，批準編號（2017-7），患者入組時均簽署知情同意書。

1.2 研究儀器及檢測方法 肌肉骨骼超聲由經過相關專業培訓，并有5年以上相關從業經歷的風濕科醫生依據《肌肉骨關節超聲檢查規范》［8］，按照標準體位對掌指關節、近端指間關節、腕關節、肘關節、肩關節、膝關節包含的28關節進行檢查。將圖像截取存檔后由另一名有30年以上從業經驗的超聲科主任醫師進行確認審核，記錄其滑膜炎數目及具體關節。由具有5年以上風濕病科工作經驗的主治以上醫師檢查28關節腫脹數目并記錄具體關節。統計所有患者關節的亞臨床滑膜炎數目。其中亞臨床滑膜炎的定義為：關節腔內出現異常低回聲，不可移動，難以壓縮。

于臨床及超聲檢查當天，抽取患者靜脈血進行實驗室檢查。其中RF、CRP由中日友好醫院檢驗科實驗室采用速率散射免疫比濁法進行測定，ESR由檢驗科實驗室使用魏氏法進行檢測，抗CCP抗體由風濕免疫科實驗室采用ELISA法進行檢測，得到數據后，將以上指標及患者基本信息填入CRF表格中。由兩名研究生分別將臨床數據錄入Epidata數據庫中，并進行核對。

1.3 分層方法 性別：男性，女性；年齡：18～44歲，45～59歲，60～75歲；ESR：男性正常（0～15 mm/1 h）、男性異常（＞15 mm/1 h）；女性正常（0～20 mm/1 h）、女性異常（＞20 mm/1 h）；CRP：正常（0～0.8 mg/dl），異常（＞0.8 mg/dl）；RF：陰性（＜20 U/ml），低滴度陽性（20～200 U/ml），高滴度陽性（＞200 U/ml）；抗CCP抗體：陰性（＜15 U/ml），低滴度陽性（15～200 U/ml），高滴度陽性（＞200 U/ml）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料 132例RA患者中，男14例，女118例；18～44歲37例，45～59歲53例，60～75歲42例；ESR：正常43例，異常89例；CRP：正常45例，異常87例；RF：陰性34例，低滴度陽性56例，高滴度陽性42例；抗CCP抗體：陰性33例，低滴度陽性17例，高滴度陽性82例。亞臨床滑膜炎數目：無亞臨床滑膜炎患者26例，有亞臨床滑膜炎患者106例。

2.2 不同性別、年齡、臨床特征患者亞臨床滑膜炎關節數目比較 不同性別、年齡、ESR、CRP、RF患者亞臨床滑膜炎關節數目比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同抗CCP抗體患者亞臨床滑膜炎關節數目比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中抗CCP抗體高滴度陽性患者亞臨床滑膜炎關節數目多于抗CCP抗體陰性、低滴度陽性患者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

3 討論

抗CCP抗體是一種環狀聚絲蛋白的多肽片段，是一種以IgG型為主的抗體，對RA的診斷具有較高的靈敏度與特異度，在RA的臨床診斷與鑒別診斷中有著重要的意義，其作為一項重要指標被納入ACR/EULAR 2009年修訂的RA診斷標準［9］。臨床文獻表明，抗CCP抗體不僅在診斷中具有極為重要的意義，對患者的預后亦具有較強的參考價值，如高滴度陽性抗CCP抗體RA患者更易伴隨骨破壞的發生，但抗CCP抗體與疾病活動度之間的關系目前尚有爭議［10］。試驗研究發現，抗CCP抗體的產生與滑膜炎的發生有著密切的關聯［11］。

表1 不同性別、年齡、臨床特征患者亞臨床滑膜炎關節數目比較〔M（P25，P75），個〕Table 1 Number of joints with subclinical synovitis in RA patients by gender，age and clinical characteristics

肌肉骨骼超聲因其簡便、價廉、無放射并可在掃描過程中根據要求改變體位，因而被廣泛應用于臨床RA的評估，而灰階超聲能夠較好地觀察滑膜增生，較之于臨床體格檢查更為靈敏，是評價亞臨床滑膜炎的理想工具之一［12］。本試驗依據常見的影響RA的因素性別、年齡、ESR、CRP、RF及抗CCP抗體進行分層分析發現，抗CCP抗體患者亞臨床滑膜炎關節數目存在一定差異，進一步分析發現，抗CCP抗體高滴度陽性患者較抗CCP抗體陰性、低滴度陽性患者亞臨床滑膜炎關節數目明顯增多，提示高滴度陽性抗CCP抗體可能是亞臨床滑膜炎關節數目增加的危險因素。

本研究對132例RA患者進行超聲與臨床的滑膜炎進行評估，發現有106例患者存在亞臨床滑膜炎，提示亞臨床滑膜炎作為一種普遍狀態存在于RA患者中。既往研究表明，處于臨床緩解期（DAS28＜2.6）的RA患者關節仍可以發生放射學的進展，結合前期研究表明，如果將亞臨床滑膜炎關節納入對類風濕關節炎患者病情評價的評估，部分患者疾病活動度等級將增高，提示亞臨床滑膜炎關節可能是影響臨床緩解期患者發生放射學進展的重要因素，因此未來可能需要深度的臨床緩解（影像學緩解）作為RA的評估標準［5，13-14］。

綜上所述，抗CCP抗體高滴度陽性與滑膜炎的發生存在一定聯系。因此抗CCP抗體高滴度陽性患者宜進行超聲下亞臨床滑膜炎的觀察，從而進一步評估RA患者的疾病活動度。未來課題組將進一步納入更多臨床因素，從而對影響亞臨床滑膜炎的因素進行探究。

作者貢獻：陳光耀進行病例收集、數據統計和論文撰寫；徐愿、馬驍、羅靜進行論文的修訂，英文的修訂；胡琪進行數據錄入工作；陶慶文進行試驗設計、臨床病例觀察及審校工作，對論文整體負責。

本文無利益沖突。