老年人使用非甾體類抗炎藥的安全性及注意事項

徐蓉貞，王柳清，盧建新，張守成，王虹

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為一類臨床常用處方藥，每年臨床常用藥物中所占比例高達5%～10%，在65歲以上人群中其使用率高達96%［1］。除抗炎作用外，NSAIDs還具有止痛和解熱作用。除常用于腦卒中及心血管疾病預防的阿司匹林外，塞來昔布及雙氯芬酸鈉在老年人中使用較為普遍［2］。老年人除患基礎疾病外，大多合并多種慢性疾病且存在多重用藥，因此藥物安全性尤為重要，用藥時需注意有無不良反應發生、有無藥物交叉反應等，為提高對藥物安全性的認知等，本文結合近年文獻，對老年人使用NSAIDs的安全性及注意事項等進行綜述。

1 NSAIDs藥理作用和藥代動力學

NSAIDs主要是通過抑制環氧合酶（COX）-1和/或COX-2發揮作用，目的在于減少前列腺素的生成。目前NSAIDs主要包括COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑及COX非特異性抑制劑等。其中，COX-1主要在正常細胞中表達，COX-2主要在炎性細胞中表達，COX-1可介導生成前列腺素和血栓素A2，對保持胃腸黏膜平衡、腎臟內環境及血小板聚集有重要作用。COX-1可介導生成的前列腺素參與炎性反應及疼痛反應等。抑制COX-2生成可達到解熱、鎮痛、消炎的作用，實際藥物使用過程中產生的不良反應主要與抑制COX-1表達相關［3］。

多數NSAIDs主要在胃腸中代謝，生物利用度較高；但部分NSAIDs如雙氯芬酸等需經過肝臟的首關消除效應，會降低其生物利用度。部分NSAIDs如舒林酸片則是前體藥，口服吸收后在體內代謝成為硫化物后才具有明顯抗炎、鎮痛作用，硫化物為COX選擇性抑制劑，可減少前列腺素合成，但對腎臟中生理性前列腺素的合成影響不大［4］。NSAIDs類目繁多，t1/2長短各有不同，短則如阿司匹林僅為0.25～0.30 h，長則如吡羅昔康可達 45～50 h［5］。

2 NSAIDs已知的藥物不良反應

2.1 NSAIDs與消化道不良反應 由于NSAIDs能抑制前列腺素合成，破壞消化道黏膜屏障，所以NSAIDs應用過程中經常出現消化道不良反應，包括消化不良、消化道潰瘍、消化道出血等，且消化道不良反應與年齡呈正相關［6］。因此，可在使用NSAIDs同時使用胃黏膜保護劑米索前列醇、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等；與COX-1選擇性抑制劑相比，COX-2選擇性抑制劑如塞來昔布、羅非昔布等對黏膜損傷較輕，所以盡量選用COX-2選擇性抑制劑，以減輕消化道黏膜損傷。因為COX-2選擇性抑制劑會明顯增加心血管事件的風險［1］，同時老年人胃腸道黏膜屏障較弱，臨床用藥應權衡利弊。另外，老年人多存在多重用藥，若塞來昔布與小劑量阿司匹林合用，其對胃腸道黏膜損傷的風險并不亞于COX-1選擇性抑制劑［7］。

2.2 NSAIDs與情感認知障礙 認知障礙性疾病如阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆等多易出現在老年人群，目前有關使用NSAIDs能否誘導認知力低下或加速癡呆進程，仍無統一定論。KANG等［8］對16 128例老年女性進行電話調查發現長期使用NSAIDs可降低認知功能受損率。GRODSTEIN等［9］對4 409例老年人進行了一項前瞻性研究，發現與長期使用阿司匹林的老年患者相比，長期使用布洛芬者認知力下降速度慢，近年也有類似報道［10］。但也有研究發現使用NSAIDs與阿爾茨海默病或輕度認知能力下降的發生率無相關性［11］。

老年性抑郁的發生機制中有多種促炎因子參與，理論上抑制炎性反應有助于改善焦慮-抑郁情緒，動物實驗也表明塞來昔布等可增加海馬超氧化物歧化酶活性，提高行為學評分，改善抑郁狀態等［12］。既往報道也發現NSAIDs對青中年雙相抑郁癥具有顯著的抗抑郁作用［13］，但對老年人的研究卻未得出類似結論［14］。

臨床上NSAIDs致精神異常的案例并不多見。薈萃分析發現NSAIDs致精神異常的患者多為老年人，包括器質性精神病、焦慮、抑郁、偏執、譫妄、狂躁和幻覺［2］。NSAIDs致精神癥狀的確切機制尚不清楚，筆者推測其可能與中樞神經系統的前列腺素和前列腺素前體改變相關。

2.3 NSAIDs與骨骼肌肉系統 肌肉減少癥是指骨骼肌的衰老和萎縮，主要表現為肌力下降、肌肉容積減少等，是人體衰老的重要標志之一［15］。隨著年齡增長，人體均發生不同程度的肌肉減少癥，老年人由于缺乏體育鍛煉、罹患慢性炎性疾病、運動神經元減少等因素，更易加重肌肉減少癥癥狀，進而導致運動耐力下降、步態緩慢、體能下降等，尤其是對于下肢肌肉減少明顯的老年患者，其發生跌倒的風險較正常人增加2～3倍［16］。所以臨床用藥中，需注意藥物對老年人跌倒風險的影響。研究發現，1%～10%的普通人群服用NSAIDs如吲哚美辛片后會出現頭暈、頭痛、注意力不集中、情緒改變、意識模糊等不良反應，但在臨床上NSAIDs常用于解除關節炎、骨骼肌酸痛等，所以使用NSAIDs過程中發生的跌倒與其自身疾病也有一定關系，不能完全歸因于藥物不良反應［17］。2015年，JANKOWSKI等［18］研究發現使用布洛芬對老年人骨密度的影響不大。BEYER等［19］用吡羅昔康和安慰劑進行雙盲隨機對照試驗，發現吡羅昔康可提高70歲以上老年患者的肌肉性能。另外，老年患者多存在多重用藥，多重用藥是老年人跌倒風險的一個重要因素，如抗癲癇藥、抗帕金森病藥、心腦血管疾病用藥（如降壓藥、抗心律失常藥）、精神心理用藥、鎮定止痛藥等，均會增加老年人跌倒的風險［20］。

2.4 NSAIDs與排尿功能 正常情況下，前列腺素不參與基本腎功能的維持，但血容量下降時，前列腺素可通過舒血管作用維持腎臟灌注和腎小球濾過功能［21］。動物實驗表明NSAIDs可通過抑制前列腺素的合成改善膀胱炎大鼠的膀胱功能，降低其排尿頻率［22］。SAITO等［23］發現洛索洛芬鈉對老年良性前列腺增生有一定改善作用，可通過減少夜尿生成降低患者的夜尿頻率。

2.5 NSAIDs與腫瘤 多數研究數據證明NSAIDs能降低子宮內膜癌、前列腺癌、食管及頭頸部腫瘤的發生率［5，24-25］，可能機制為：（1）NSAIDs抑制COX-2表達；（2）NSAIDs直接對腫瘤細胞的增殖和凋亡過程產生干擾作用。對腫瘤晚期的老年患者，NSAIDs能起到緩解疼痛反應的作用，如布洛芬聯合醋酸甲孕酮可提高晚期胃腸道腫瘤患者的生活質量［26］。

2.6 NSAIDs與老年腦卒中 NSAIDs能增加腦卒中事件發生率，但不同類型的NSAIDs致腦卒中的風險各有不同。NSAIDs可不同程度地誘導血小板聚集，導致靜脈血栓形成風險增加。理論上，由于非特異性炎癥對腦卒中后神經功能恢復不利，加用NSAIDs可減輕炎性反應，有利于病情轉歸。動物實驗發現NSAIDs如吲哚美辛等可改善青年腦卒中鼠行為學評分，促進功能恢復，但老年腦卒中鼠的結果卻相反［27］。

2.7 NSAIDs與心血管疾病 目前許多研究表明COX-2選擇性抑制劑會導致心血管不良反應，如增加心肌梗死、心力衰竭和高血壓的危險，對患有心血管基礎疾病的老年患者而言，上述不良反應可能更為明顯［28-30］。一般情況下，NSAIDs和降壓藥的用藥劑量是隨著年齡增長而增加的。其中，吲哚美辛和吡羅昔康等較其他NSAIDs對血壓的影響較大，容易造成收縮壓增高。而對于不同降壓藥，NSAIDs更易拮抗β-受體阻滯劑的降壓效果［31］。

COX-1選擇性抑制劑如小劑量阿司匹林可抗血小板聚集，保護心血管內皮細胞，普遍應用于心血管疾病的二級預防。但多數COX-2選擇性抑制劑如塞來昔布、羅非昔布等卻會增加心血管事件的風險，推測其可能與體內COX-1與COX-2比例及活性不匹配導致心腎功能改變有關［1］。

3 老年人應用NSAIDs注意事項

根據1986年國際衛生組織對疼痛管理的三階梯原則［32］，NSAIDs主要用來緩解輕度疼痛，屬于第一階梯的止痛藥物，臨床應用較為普遍。老年人由于身體水分的流失及各項機能下降，且多合并慢性病，存在多重用藥，NSAIDs吸收及蛋白結合力較正常值均有改變，在實際用藥過程中應注意患者的不適主訴，適時調整藥物劑量。尤其是對于年齡＞75歲、正在使用抗血小板聚集藥物或糖皮質激素的老年患者［32］，在選擇NSAIDs時應謹慎。

3.1 正確選擇藥物、減少不合理聯合用藥 由于NSAIDs在臨床應用廣泛，老年人又多同時合并其他疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中等，常需同時使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物、糖皮質激素、洋地黃類藥物、利尿劑、β-受體阻滯劑、華法林、阿司匹林等，會增加消化道潰瘍或消化道出血的風險，應謹慎用藥，注意避免或減輕藥物間的交叉作用等，NSAIDs臨床使用中常見的藥物交叉反應［33-34］見表 1。

表1 NSAIDs臨床使用中常見的藥物交叉反應Table 1 Common drug interaction of NSAIDs in clinical use

美 國 風 濕 病 學 會（American College of Rheumatology，ACR）對NSAIDs使用的建議白皮書中提到，服用阿司匹林保護心血管內皮的老年患者應盡量避免同時使用NSAIDs，如聯用需加用米索前列醇或質子泵抑制劑［35］；正服用小劑量阿司匹林的中高度心血管風險患者，推薦使用對乙酰氨基酚或萘普生［36］；對合并心房顫動的老年患者常存在NSAIDs與華法林聯用，需注意監測出血、凝血功能，定期復查血常規、凝血常規等；風濕性疾病患者應盡量避免NSAIDs與甲氨蝶呤合用，因為NSAIDs會降低甲氨蝶呤的腎臟清除率［37］，對規律性服用阿司匹林腸溶片的患者，若合并應用甲氨蝶呤，應盡量停藥，并注意監測甲氨蝶呤血藥濃度及腎功能變化［38］。

3.2 控制用藥劑量、方法和療程 老年人在使用NSAIDs時，應盡量選擇腸溶片和緩釋劑型的藥物制劑以減輕胃腸道反應，并盡量餐前服用。用藥劑量應從小劑量開始，增加劑量時應注意觀察患者有無嘔血、黑便、上腹部不適等不良反應。使用過程中，若用于解熱則不超過3 d，用于止痛則不超過5 d，不得長期或大劑量服用［39］。

4 結論

隨著社會老齡化的加劇，老年人的醫療護理逐漸引起重視，由于老年人多存在高血壓、糖尿病等多種慢性病，作為臨床工作者，非常有必要了解藥物的作用機制及不良反應等。NSAIDs是臨床上最常用的止痛藥之一，在用藥過程中，應注意監測老年人的肝腎功能變化、胃腸道反應及心血管反應等，注意其不適主訴。雖然現有研究支持NSAIDs在預防癡呆、改善肌肉性能、降低尿頻和降低某些特定癌癥的風險方面的作用［2，11，19，23，40］，但其也有增加跌倒、腦卒中及心血管意外風險，所以使用過程中應權衡利弊，注意藥物交叉反應，在使用過程中注意調整藥物劑量，觀察不良反應，在改善疼痛的基礎上盡量減輕或避免藥物不良反應。

本文文獻檢索策略：

在分析課題內容的基礎上確定概念單元，確定其位置和邏輯關系后，以“elderly，non-steroidal anti-inflammatory drug，pain，gastric ulcer，polypharmacy”為檢索詞，檢索PubMed、萬方數據知識服務平臺、中國知網等數據庫，檢索時間為建庫至2018年8月，納入綜述和臨床研究，排除質量較差、作者信息不全、出版時間久遠的文獻。

作者貢獻：王柳清進行文章的構思與設計、文獻/資料收集、論文的修訂、負責文章的質量控制及審校；徐蓉貞進行文章的可行性分析、撰寫論文、對文章整體負責，監督管理；盧建新、張守成、王虹進行文獻/資料整理。

本文無利益沖突。