支氣管熱成形術(shù)治療難治性哮喘的療效與安全性的Meta分析

江訓(xùn)盛，董必文，張子龍

哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的慢性氣道炎性疾病，全球發(fā)病率為1%～18%［1］。大部分哮喘患者經(jīng)過規(guī)范的藥物治療后能夠得到有效緩解，5%～10%的哮喘患者治療效果不佳，急性發(fā)作就診率及住院率為輕中度哮喘的15倍左右，占用了哮喘治療資源的50%左右［2］，且哮喘的發(fā)作愈頻繁，肺功能下降愈明顯，重癥哮喘發(fā)作率較高［3］。支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty，BT）是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔助治療難治性哮喘的全新非藥物性治療方法［4］。2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準將BT用于治療18歲以上、應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑仍無法有效控制癥狀的重度難治性哮喘患者；2011年，歐洲批準了BT的臨床應(yīng)用；2013年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準將該技術(shù)應(yīng)用于臨床［5］。為了解BT在治療難治性哮喘的療效與安全性，尋求更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究通過對國內(nèi)外關(guān)于BT治療難治性哮喘患者的療效與安全性進行Meta分析，以期為難治性哮喘患者選擇新的治療方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準 納入標準：（1）研究對象為符合全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南中的哮喘診斷標準［6］，年齡18～65歲，可接受且耐受支氣管鏡檢查，臨床醫(yī)生根據(jù)氣流受限的客觀證據(jù)所確診的難治性哮喘患者；（2）對照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上至少接受1次BT；（3）觀察指標包括有效性〔第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）、哮喘生命質(zhì)量問卷（Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ）評分、哮喘控制問卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）評分、急救藥物使用次數(shù)、無癥狀時間（隨訪1年內(nèi)）〕、安全性（治療后1、5年的呼吸道不良反應(yīng)住院次數(shù)）；（4）研究類型為隨機對照試驗（RCT）；（5）語種限制為中、英文；（6）對于重復(fù)發(fā)表文獻，納入質(zhì)量更好、信息更全面或研究周期長的文獻。排除標準：（1）無法獲取全文；（2）研究對象總例數(shù)＜20例；（3）綜述、評論、動物實驗等；（4）試驗設(shè)計、實施有缺陷；（5）Jadad評分［7］＜4分。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文數(shù)據(jù)庫，并通過人工檢索所有文獻的參考文獻進行核對補充，檢索時間為建庫至2017年2月。采用AND和OR的檢索邏輯，檢索語種限定為中、英文，以“bronchial thermoplasty”“thermopl asty”“asthma”“bronchial asthma”等為英文檢索詞，以“支氣管熱成形術(shù)”“哮喘”“支氣管哮喘”等為中文檢索詞。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名評價員依據(jù)納入與排除標準對文獻進行獨立評價，逐一初步篩選文獻，再交叉核對篩選結(jié)果，如有分歧通過討論決定，制定詳細的文獻登記表，提取文獻相關(guān)數(shù)據(jù)，主要提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、研究設(shè)計、例數(shù)、疾病程度、年齡、干預(yù)措施、隨訪時間、結(jié)局。

1.4 質(zhì)量評價 質(zhì)量評價由兩位作者獨立完成，如有分歧通過討論決定。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價偏倚風(fēng)險工具［8］進行評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、選擇性報道偏倚、其他偏倚、數(shù)據(jù)是否完整。采用Jadad改良的評分標準［7］評價納入研究的偏倚風(fēng)險，其中，0～4分為低質(zhì)量，5～9分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用Q檢驗及I2值對納入研究的結(jié)果進行異質(zhì)性分析，若P＞0.10且I2＜50%時，表示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P≤0.10且I2≥50%時，表示各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及文獻特征 根據(jù)檢索策略初檢得到英文文獻208篇、中文文獻43篇，排除重復(fù)文獻后獲得53篇英文文獻，閱讀題目和摘要后獲得17篇文獻，閱讀全文后，最終納入8篇英文RCT［9-16］。其中，參考文獻［10］、［12］、［14］分別是參考文獻［9］、［11］、［13］的后期隨訪報告，共納入5項研究，8篇文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評估 納入研究均采用隨機盲法進行分組，2項研究［9-12］分配隱藏清楚，3項研究［9-14］數(shù)據(jù)較完整、無選擇性報道偏倚。2項研究［15-16］的Jadad評分為4分，1項研究［9-10］的Jadad評分為5分，1項研究［13-14］的Jadad評分為6分，1項研究［11-12］的Jadad評分為7分。納入研究質(zhì)量較高，偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV1% 3項研究［9-14］報道了FEV1%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.39），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT治療后1年與5年患者FEV1%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.75，95%CI（-3.36，1.85），P=0.57，見圖2〕。

2.3.2 PEF 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 PEF，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.54），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT組PEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=23.98，95%CI（15.12，32.83），P＜0.000 01，見圖3〕。

2.3.3 AQLQ 評分 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 AQLQ 評分，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=54%，P=0.07），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT組AQLQ評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.52，95%CI（0.25，0.78），P=0.000 2，見圖4〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCT

2.3.4 ACQ 評分 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 ACQ 評分，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=73%，P=0.005），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT組ACQ評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.52，95%CI（-0.84，-0.20），P=0.002，見圖5〕。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of RCT enrollment

表2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included RCT

2.3.5 急救藥物使用次數(shù) 3篇文獻［9，13，16］報道了急救藥物使用次數(shù)，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.56），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組急救藥物使用次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.28，95%CI（-3.42，2.85），P=0.86，見圖6〕。

2.3.6 無癥狀時間 3篇文獻［13，15-16］報道了無癥狀時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=29%，P=0.24），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT組無癥狀時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=23.63，95%CI（14.92，32.33），P＜0.000 01，見圖 7〕。

圖2 BT治療后1年與5年FEV1%比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the FEV1% predicted of RA patients with 1-year BT treatment versus that of those with 5-year BT treatment

圖3 BT組和對照組PEF比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the PEF of BT-treated group versus that of the control group

圖4 BT組和對照組AQLQ評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the AQLQ score of BT-treated group versus that of the control group

圖5 BT組和對照組ACQ評分比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the ACQ score of BT-treated group versus that of the control group

2.3.7 呼吸道不良反應(yīng)住院率 3篇文獻［9，13，16］報道了治療后1年呼吸道不良反應(yīng)住院率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.26），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT組治療后1年呼吸道不良反應(yīng)住院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.16，95%CI（1.12，8.93），P=0.03，見圖8〕。3項研究［9-14］報道了治療后1年與5年呼吸道不良反應(yīng)住院率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=46%，P=0.16），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，BT治療后1年與5年患者呼吸道不良反應(yīng)住院率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.51，95%CI（0.68，3.38），P=0.31，見圖 9〕。

3 討論

哮喘是呼吸系統(tǒng)常見的慢性氣道炎性疾病之一，臨床上治療哮喘目前仍采取常規(guī)藥物療法，常規(guī)藥物主要BAOK 吸入激素、長效β-受體激動劑、抗膽堿能藥物、白三烯受體調(diào)節(jié)劑、抗IgE抗體、抗白介素（IL）-5抗體及抗IL-13抗體等，規(guī)律用藥常能起到控制哮喘、減少急性發(fā)作的目的，但仍有5%～10%的哮喘患者不能得到有效控制［1］。難治性哮喘經(jīng)常規(guī)治療效果不佳，發(fā)病機制更為復(fù)雜，主要由于氣道炎癥的持續(xù)存在、氣道壁的重塑、遺傳因素、糖皮質(zhì)激素抵抗等諸多因素，該患者可能需要長期服用大劑量激素，以達到最佳的控制狀態(tài)。BT主要治療因藥物治療無效或者療效差的難治性哮喘，通過射頻消融去除增生的氣道壁平滑肌，降低氣道的高反應(yīng)性，使狹窄的氣道恢復(fù)通暢［5］。

圖6 BT組和對照組急救藥物使用次數(shù)比較的森林圖Figure 6 Forest plot of receiving emergency drug therapy in BT-treated group versus that of the control group

圖7 BT組和對照組無癥狀時間比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the asymptomatic duration in BT-treated group versus that of the control group

圖8 治療后1年BT組和對照組呼吸道不良反應(yīng)住院率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events during a 1-year treatment period in BT-treated group versus that of the control group

圖9 BT治療后1年和5年呼吸道不良反應(yīng)住院率比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events 1-year and 5-year treatment after BT treatment

本研究結(jié)果顯示，BT治療組患者的健康生活狀況較對照組改善，PEF高于對照組，治療后1年患者的ACQ評分及AQLQ評分改善，無癥狀時間較對照組明顯增多，治療5年后的FEV1%、呼吸道不良反應(yīng)住院率與治療1年后相比無明顯變化，與其他Meta分析［17］結(jié)果較為一致。但由于本研究納入研究的臨床信息不全，且文獻量較少，患者例數(shù)差別較大，難以對BT的遠期不良反應(yīng)進行有效評估。本研究結(jié)果顯示，BT治療的安全性較好，主要以近期不良反應(yīng)為主，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳痰及肺不張等，還可出現(xiàn)某些不典型癥狀如發(fā)熱、頭痛及聲音嘶啞等［9-13］，一般7 d內(nèi)均可好轉(zhuǎn)；納入研究均未報道手術(shù)致死性事件及術(shù)后長期并發(fā)癥；高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）均未發(fā)現(xiàn)術(shù)后支氣管擴張、氣道狹窄或者明顯氣道損傷［12-14］。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，BT治療哮喘患者術(shù)后3周內(nèi)不良反應(yīng)包括咳嗽、咳痰、PEF短暫下降等，與國外研究［9-16］基本相符。其他罕見不良反應(yīng)包括痰栓形成、痰中帶血、胸痛等，一般在術(shù)后3周后可自行或經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)［18］。曾有報道顯示，術(shù)后1周發(fā)生肺膿腫［19］及阻塞引起肺不張［20］。

農(nóng)英等［21］通過對12例重度哮喘患者進行BT治療，發(fā)現(xiàn)治療后重度哮喘的急性發(fā)作次數(shù)、急性發(fā)作住院率、口服激素劑量均較術(shù)前1年明顯下降，本研究結(jié)果與之較一致。研究發(fā)現(xiàn)，BT治療術(shù)后6個月，患者AQLQ評分、急性發(fā)作頻率及無癥狀時間較術(shù)前均有明顯改善，術(shù)后6個月患者PEF變異率、吸入糖皮質(zhì)激素劑量及口服糖皮質(zhì)激素劑量較術(shù)前亦有明顯改善［22］。但是術(shù)后ACQ-6評分、ACT評分、PEF、用力呼氣量占預(yù)計值百分比（FVC%）、FEV1%等與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［23］。

雖然，BT可有效改善難治性哮喘患者的癥狀，且長期安全性較可，但操作較為復(fù)雜，要求具備豐富的支氣管鏡操作經(jīng)驗和專業(yè)技能，能夠識別可進行BT的氣道，并保證對其進行較合適的處理。哮喘主要表現(xiàn)為小氣道病變和氣道阻塞，吸入性藥物治療不佳與難治性哮喘顯著相關(guān)。BT并不能作用于遠端小氣道，且氣道炎癥及黏液高分泌狀態(tài)仍存在，故BT仍不可完全取代藥物治療。由于BT的局限性且專業(yè)技術(shù)要求高，同時由于國內(nèi)研究中納入的患者樣本量較少且均為病例對照研究，故仍需更多的大樣本、多中心的RCT來明確BT在治療我國哮喘患者的安全性與療效，嚴格篩選適應(yīng)證，預(yù)防并發(fā)癥，嚴格按操作規(guī)范進行，從而為臨床治療難治性哮喘提供新的治療方法。

作者貢獻：江訓(xùn)盛、張子龍進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料整理，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；江訓(xùn)盛、董必文進行文章的可行性分析，文獻/資料收集；江訓(xùn)盛撰寫論文；董必文、張子龍進行論文的修訂。

本文無利益沖突。