交感神經與非酒精性脂肪性肝病致病機制的研究進展

余 巧，包明威

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一類廣譜疾病，早期即可出現單純性肝細胞脂肪化、逐漸發展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，進而進展至不可逆的肝纖維化以及肝硬化，與此同時，NAFLD患者罹患肝細胞癌的風險也隨之增加。隨著現代人們生活水平的改變，NAFLD和NASH在歐美等國家的發病率極高，并逐漸成為肝纖維化和肝細胞癌的重要病因，同時，這兩大終末期肝病也是肝移植的絕對指征[1]。交感神經在機體分布十分廣泛，支配全身各器官的生理功能，肝臟內同樣存在交感神經纖維分布。肝臟內交感神經可促進糖異生及糖原分解，交感神經興奮增加脂肪動員，因此全身交感興奮時循環中非酯化脂肪酸及血糖水平升高[2]。同時，有研究證實，肥胖人群交感神經長期異常興奮促使胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發生[3]。上述病理機制提示干預交感神經可能通過改善上述病理生理機制對NAFLD發揮保護作用，但很少有研究證實交感神經對NAFLD的直接作用?，F從交感神經對NAFLD的主要致病機制如IR、脂質過氧化、氧化應激、脂肪因子及炎性因子失調等產生作用的研究進展進行綜述。

1 NAFLD的發病機制

在合理膳食的情況下，肝臟是合成脂肪的重要器官，但并不能貯存脂肪，當機體大量攝入外來脂肪或機體脂肪較多的情況下，都可導致過多的異位脂肪沉積在肝臟，肝臟的脂質代謝可能發生如下變化：肝臟大量攝取血液內非酯化脂肪酸并酯化為三酰甘油，另外，肝臟中過剩的糖類物質可以氧化分解生成碳水化合物，并經由從頭合成途徑合成三酰甘油，這兩大來源的三酰甘油在肝臟中的堆積超過了肝內脂肪酸的β氧化以及以極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins,VLDL)釋放的三酰甘油[4]，最終導致肝細胞脂肪變性。另外，IR時，脂肪分解加速，非酯化脂肪酸作為合成三酰甘油的原料源源不斷地轉運入肝臟內，現在已經被認為是NAFLD發生、發展的重要始動因子；肝臟及脂肪組織代謝異常都可使NAFLD患者機體長期處于低度炎癥狀態，表現為血清中的白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)升高，同時，NAFLD患者還可有瘦素的缺乏或抵抗，血清脂聯素下降，進一步加速肝細胞脂肪變，肝臟組織過度氧化從而產生氧化應激，對肝細胞造成損傷。IR、脂質過氧化、氧化應激、脂肪因子及炎性因子失調等多種病理生理機制與肝臟內沉積的三酰甘油互為因果，形成惡性循環，加速疾病的進展。在這些因素作用下，單純的脂肪變性可逐漸進展至肝炎、肝硬化。

2 交感神經在肝臟中的作用

肝臟是哺乳動物體內神經分布最多的組織，交感神經在肝臟中分布廣泛，包括交感、副交感和肽能神經纖維；肝臟實質細胞和非實質細胞可以直接或間接接受交感神經末梢釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素的調控。兒茶酚胺在肝臟中主要作用于α1、α2和β2等腎上腺素受體[5-7]。肝臟的糖代謝直接受到肝內交感神經的支配，肝內交感神經促進糖原分解，增加肝臟葡萄糖的輸出；夏鋒[8]研究去交感神經對脂代謝的作用發現去交感神經狀態可對正常和肝損傷大鼠的總膽固醇產生明顯影響，而只對肝損傷時的三酰甘油有影響?；潞瓴ǖ萚9]發現大鼠在肝損傷狀態下去除交感神經能夠促進肝臟脂類代謝和激素的代謝，也使胰島素分泌增多。另外，有研究證明α1受體阻滯劑哌唑嗪能減輕NASH模型的肝臟損傷程度[10]。因此，肝臟內分布的交感神經纖維直接調控肝臟糖脂代謝，在NAFLD的發生、發展中發揮重要作用。

3 交感神經對NAFLD致病機制的影響

3.1交感神經與IR NAFLD常繼發于IR相關的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂狀態下，而且IR也被認為是NAFLD發生的主要機制。交感神經活性與IR之間存在一種正反饋機制，相互發揮作用[11]，其中，肥胖作為自主神經重構與IR的共同病因，在兩者病理狀態的形成中發揮復雜的作用。首先，肥胖與自主神經重構的發生發展有密切關系。肥胖誘導的IR、高胰島素血癥以及肥胖導致的阻塞性睡眠呼吸暫停均可激活交感神經軸與腎素-血管緊張素-醛固酮系統，表現為心率加快、血兒茶酚胺水平升高[12]。肥胖人群基礎血壓相對正常體型人群明顯升高。與此同時，一項對肥胖人群的研究證明，IR的試驗者機體交感神經明顯興奮[13]。一項長達18年的隨訪研究顯示，交感神經活性水平可以預測18年后的IR水平，受試者應對冷應激作用而產生的去甲腎上腺素水平與18年后受試者的空腹血糖水平及抗胰島素性穩態模式評估法呈正相關[14]。IR是NAFLD的使動環節，首先，IR使靶組織對葡萄糖的利用率降低，而脂肪組織分解增加，其釋放入血的非酯化脂肪酸隨之增加；另一方面，IR也使血糖增高。增高的非酯化脂肪酸和血糖均使肝臟內三酰甘油異常堆積[15]。因此，維持交感神經的平衡可以改善IR，從而發揮對NAFLD的保護作用。

3.2交感神經與肝臟氧化應激 由于NAFLD患者肝臟內過多的脂質沉積，肝細胞線粒體內的β氧化過程代償性增強，因而組織活性氧類以及脂質過氧化產物等生成增加，超過肝臟內抗氧化系統的清除能力，從而損傷肝細胞。有研究顯示，活性氧類等相關代謝物與兒茶酚胺過度釋放引起的心肌纖維化相關，同時，兒茶酚胺類物質的氧化是組織活性氧類的來源之一，在持續的情緒壓力負荷下，心肌內兒茶酚胺及其代謝物質增加，活性氧類等相關代謝物也隨之增加，甚至超過了心肌的抗氧化能力，這可能是由于活性氧類等相關代謝物所致抗氧化酶的氧化失活造成的[16]。而肝臟是參與氧化應激的主要器官，也與心肌一樣有交感神經纖維的分布，交感神經過度興奮時可能也存在與心肌相似的病理狀態。有實驗證明，使用6-羥基多巴胺以達到去交感神經的急性肝損傷大鼠相比空白對照組，肝臟脂質過氧化物介導的細胞毒性和基因毒性得到改善，并且α腎上腺素受體阻滯劑對四氯化碳引起的大鼠肝臟損傷有抗氧化的作用[17]。Hakucho等[18]通過大鼠實驗證明卡維地洛可以抑制酒精中毒引起的交感活性增高，同時改善IR，并且進一步減輕肝臟的氧化應激。因此，有理由相信，合理地干預交感神經活性可以減輕肝臟氧化應激，從而發揮對NAFLD等肝病的保護作用。

3.3交感神經與脂肪因子 脂肪組織能分泌多種脂肪因子，如瘦素、非酯化脂肪酸、脂聯素、血管緊張素原以及抵抗素等，其在機體代謝及內環境穩定中發揮著重要作用。機體過度肥胖時，體脂比重增大，脂肪細胞體積擴大，數目增多，因而脂肪細胞大量分泌脂肪因子[19]。瘦素和脂聯素在許多與肥胖相關的疾病中，包括NAFLD，已經發展成為其重要的標志信號。肥胖患者持續的脂肪因子分泌失衡導致NAFLD患者的機體處于低度炎癥狀態，可使單純的脂肪肝逐漸向不可逆地肝纖維化和肝癌發展。瘦素是由白脂肪細胞分泌的激素，可透過血腦屏障與下丘腦上的腎素受體結合，機體可因食欲下降而攝食減少；同時，可使中樞交感神經興奮，脂肪動員增加轉化為機體所需能量及熱量。眾多研究證據顯示白脂肪組織受到交感神經支配，交感神經對瘦素的合成和分泌產生關鍵作用[20-23]。有研究顯示，將小鼠暴露于寒冷中，產生的瘦素極度減低，類似地，給予小鼠注射去甲腎上腺素和異丙腎上腺素后也會產生同樣的結果[24]。

NAFLD患者可出現瘦素缺乏或瘦素抵抗，從而使上述瘦素作用途徑發生障礙，三酰甘油大量在肝臟聚集引起NAFLD[25]。另外，脂聯素在促進肝臟糖脂代謝、改善IR、調節炎癥反應、抗氧化應激以及保護肝臟纖維化方面均有積極作用，NAFLD患者血清中脂聯素水平下降，提示脂聯素在NAFLD的發生發展中起保護作用[26]。應用高脂飲食法成功建立的大鼠NAFLD動物模型肝組織脂聯素蛋白及mRNA表達均明顯減少，而卡維地洛能明顯改善NAFLD大鼠肝臟病變程度，同時使肝臟表達脂聯素升高[27]?？梢钥闯?，交感神經對瘦素、脂聯素等脂肪因子的合成和分泌具有調控作用，但具體的調控機制目前還不確切，但減弱異常激活的交感神經活性可以通過對瘦素、脂聯素的調控發揮對肝臟的保護作用。

3.4交感神經與炎性因子 肥胖機體合并全身低度炎性狀態，肝臟長期處于慢性炎癥狀態下，對NAFLD的發生和進展起重要作用。脂多糖是目前公認的NAFLD發病和進展的主要參與者之一，其致病機制在于脂多糖可促使肝星狀細胞產生IL-1、IL-6以及TNF-α，從而損傷肝細胞甚至促進纖維化[28]。IL-6和TNF-α是兩大重要的促炎性脂肪因子，在肥胖和IR患者的脂肪細胞中其表達顯著增加。同時，肝臟中的庫普弗細胞是單核巨噬細胞系統中的主要成員，在病理狀態下也能分泌大量上述炎性因子。研究已證實庫普弗細胞擁有α2腎上腺素能受體,刺激α2受體可增強TNF-α的表達[29]。另外，β受體阻滯劑普萘洛爾使肝細胞釋放TNF-α增加[30]，Borovikova等[31]率先描述了迷走神經傳出通路在炎癥反應方面的作用，并通過動物實驗證明迷走神經刺激是通過α7煙堿型乙酰膽堿受體來抑制野生型小鼠體內TNF-α的生成。還有研究表明，中樞交感神經系統發出的分支匯合成腹腔大神經，通過節后神經元作用于肝臟，最終抑制肝臟產生TNF-α[32]。綜上所述，交感神經甚至自主神經對肝臟炎性因子的生成作用復雜，不同的腎上腺素能受體對炎性因子的生成及釋放作用甚至相反，因此，交感神經對機體乃至肝臟自身的炎性因子合成釋放作用尚需進一步的研究。

3.5交感神經與肝臟纖維化 NAFLD本身并無臨床癥狀，但其有向NASH進展的可能，進而發展成肝纖維化及肝細胞癌。肝星狀細胞的激活是肝纖維化發生、發展的中心環節,而肝星狀細胞與交感神經關系密切，能夠表達腎上腺素受體、兒茶酚胺合成酶、釋放去甲腎上腺素，交感神經遞質去甲腎上腺素能增加肝星狀細胞數目并使其活化，同時，其生長發育可被α和β腎上腺素受體阻斷劑抑制[33]。Dubuisson等[34]通過6-羥基多巴胺損毀去甲腎上腺素能神經纖維以及用哌唑嗪阻斷α1受體信號通路兩種方式都可以阻止肝臟纖維化的發生發展。同時，有研究證實，肝硬化合并腹水的患者血液中去甲腎上腺素、腎上腺素水平和腎素活性升高，肌肉交感神經興奮性增加，血管舒縮功能障礙均與中樞交感神經過度異常興奮相關[35]。國內學者給予結扎膽管所致肝纖維化的大鼠應用β受體卡維地洛，結果顯示，藥物治療肝纖維化大鼠肝酶及肝纖維化指標下降，肝功能好轉[36]。因此，交感神經可以通過對肝星狀細胞的作用改善肝臟纖維化程度，同心力衰竭的病理生理機制一致，適當平衡過強的交感神經活性也可一定程度上改善水鈉潴留以及腹水等肝硬化的并發癥。

3.6交感神經與脂肪分解 NAFLD患者肝臟內大約60%的三酰甘油是由外周脂肪組織動員產生的非酯化脂肪酸合成的[37]。如前所述，肥胖機體IR與交感神經活性升高相互作用，兩者無論對白色脂肪組織還是棕色脂肪組織的直接作用均是促進脂肪分解，棕色脂肪主要通過解偶聯蛋白1作用于脂肪酸產熱，缺乏兒茶酚胺的小鼠在處于寒冷的情況下無法使產熱增加，證明了交感神經系統在介導中樞與產熱之間的重要性[38]。而白色脂肪組織的脂解直接導致血液中的非酯化脂肪酸增多，可能導致非酯化脂肪酸過多地被肝細胞攝入，再度酯化成三酰甘油并沉積在肝細胞中，當肝臟中三酰甘油的合成超過消耗時(脂肪酸的β氧化及VLDL的釋放)，肝細胞即發生脂肪變性?，F存證據表明，NASH患者體內轉運入肝臟的非酯化脂肪酸相比正常人顯著增加[39]。同時，研究顯示，可能的脂毒性分子介質包括非酯化脂肪酸、三酰甘油、二酰甘油、神經酰胺、溶血卵磷脂等，上述脂質代謝產物在肝細胞中的異常堆積稱為脂質過載，脂質過載引起肝細胞損傷的原因是底物充足時脂質過氧化導致的氧化應激，最終引起肝細胞脂毒性損傷加速NAFLD的進展[40]。因此，通過各種干預減弱交感神經地異?；钚栽龈撸梢越档脱h中的非酯化脂肪酸，間接發揮對肝臟的保護作用，以防其受到脂質堆積及脂毒性的影響。

4 小 結

肥胖、超重、IR人群常合并NAFLD，肝臟脂肪變被認為是上述人群機體代謝紊亂的肝臟表現。肝臟內三酰甘油的異常聚集初期并無臨床表現，但其后續進展危害極大。目前，控制飲食、運動等從生活方式上干預NAFLD被認為是最基本的治療方式，胰島素增敏劑、降脂藥、抗炎抗纖維化等藥物治療也被廣泛研究，但目前尚無公認的能有效治療NAFLD的藥物。因此，積極探索NAFLD的病理改變及致病機制，尋找有效的靶點精準治療NAFLD顯得尤為重要。