辣椒素受體在精神分裂癥中的研究進展

何婷玉，王惠玲

(武漢大學人民醫院精神衛生中心，武漢 430060)

精神分裂癥是以陽性癥狀(幻覺、妄想等)、陰性癥狀(意志減退、情感遲鈍、社交退縮等)及認知功能缺損為主要臨床表現的異質性疾病，多起病于青少年[1]。目前，精神分裂癥的診斷主要依據病史及臨床表現，自從1950年第一個抗精神病藥物(氯丙嗪)被偶然發現以來，幾乎所有臨床的抗精神病藥物，包括經典抗精神病藥物(氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利等)和第二代抗精神病藥物(氯氮平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮等)均主要通過阻斷多巴胺D2受體發揮作用[2]。抗精神病藥物可改善大部分患者的陽性癥狀，但對陰性癥狀和認知功能療效不佳，而后者對患者社會功能的影響更為顯著。此外，抗精神病藥物的常見不良反應(體重增加、運動障礙、鎮靜、導致月經不調等)常常嚴重影響患者的服藥依從性[3]。近年來，辣椒素受體在中樞神經系統的作用受到廣泛關注，它與精神分裂癥的相關性研究越來越多，可能成為新的藥物靶點，現對近年來國內外辣椒素受體在精神分裂癥中的研究進展予以綜述。

1 辣椒素受體的分子結構及表達分布

辣椒素受體因能被辣椒中提取的辣椒素激活而得名，也稱為瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)。辣椒素屬于香草酸類化合物，也稱為香草酸受體，屬于瞬時感受器電位(transient receptor potential，TRP)通道的一員,也是TRP家族中研究最廣泛的通道之一。哺乳動物TRP家族主要負責化學、溫度和機械性等感覺的傳入，分為TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV 6個亞家族，均由含6個跨膜區的膜蛋白組成[4]。TRPV1是一種主要對鈣離子有高通透性的配體門控非選擇性陽離子通道，在鼠背根神經節中首次克隆出來，主要分布于初級傳入感覺神經纖維末梢，尤其是無髓鞘的C類和部分少髓鞘的A類纖維中。TRPV1可被多種傷害性刺激[辣椒素、高熱(>43 ℃)、低pH、香草酸、樹脂毒素等]以及神經性炎性刺激(緩激肽、P物質、前列腺素、腺苷三磷酸、脂質過氧化物和神經生長因子等)激活，參與外周感覺神經元的神經性疼痛和炎癥過程，故有以上神經纖維分布的組織均有TRPV1分布，如中樞神經系統(皮質、海馬齒狀回、基底神經節、小腦、中腦及嗅球、后腦等)、心腦血管、呼吸、消化和泌尿等系統[5-6]。TRPV1在體內分布廣泛，參與眾多生理和病理過程，目前在鎮痛、降血壓、治療哮喘、誘導腫瘤細胞凋亡和治療某些上皮細胞生長疾病等方面有望成為新的治療靶點[5]。此外，TRPV1參與細胞因子釋放、突觸傳遞及突觸可塑性等過程，調節神經元與膠質細胞的活動，被認為是中樞神經系統疾病極具吸引力的潛在治療靶點。

2 辣椒素受體與精神分裂癥的相關研究

2.1多巴胺機制 精神分裂癥的多巴胺假說長久以來占據重要位置，該假說源自經典抗精神病藥物的多巴胺受體拮抗作用，指出患者的陽性癥狀是由存在中腦邊緣通路的多巴胺功能亢進和前額葉皮質的多巴胺功能降低導致[7]。中樞神經系統共有4條多巴胺通路，其中中腦-邊緣系統與情緒、行為功能有關，中腦-皮質系統與認知、思想、推理能力等高級精神活動有關。中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統是目前相關抗精神病藥物治療的主要靶點，它們的多巴胺能神經元均起源于中腦腹側被蓋區(ventral tegmental area，VTA)，前者從VTA通往伏隔核、后者由VTA通往額葉皮質。對離體鼠腦切片的研究發現，辣椒素可以呈劑量依賴式地提高VTA多巴胺能神經元的放電率，并可被離子型谷氨酸受體拮抗劑抑制，表明辣椒素可通過增加谷氨酸能神經傳遞間接促進多巴胺能神經元的活動；此外，還觀察到辣椒素作用下多巴胺能神經元爆發式放電現象，可見辣椒素不僅影響多巴胺能神經元的放電以調節神經遞質的釋放，還在突發事件下多巴胺能神經元放電模式轉換中扮演重要角色[8]。在體動物實驗中，辣椒素直接注射于VTA也可產生多巴胺能神經元放電改變，且傷害性鼠尾刺激也能通過激活VTA中的TRPV1通道調節多巴胺神經元的電活動，使伏隔核多巴胺的釋放增加，表明急性應激可通過激活TRPV1改變多巴胺能神經元的功能[8]。精神分裂癥的產生是遺傳與環境因素共同作用的結果，外環境的急性應激和內環境的失調可能通過TRPV1介導多巴胺能神經元的異常活動導致精神癥狀的產生，但還需要進一步的研究證實該假設。

2.2內源性大麻素系統(endocannabinoid system，ECS) 大麻是世界范圍公認的毒品之一，其主要的精神活性物質Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，THC)可引起與精神分裂癥類似的急性精神病性癥狀和認知損害[9]。大麻也是最常被精神分裂癥患者非法濫用的精神活性物質，使用大麻與精神分裂癥患者精神癥狀惡化、復發、功能下降密切相關[9]。流行病學證據表明，使用大麻是發展為精神分裂癥的重要環境危險因素，大量吸食大麻會使精神分裂癥的患病風險增加[10]。除天然大麻素外，20世紀90年代初發現，體內也可以合成和分泌大麻素物質，稱為ECS，該系統涉及復雜的情緒調節、獎勵、認知和炎癥、神經保護過程[11]。中樞神經系統內的ECS包括大麻素受體、內源性大麻素配體以及合成和降解內源性大麻素配體的各種酶[12]。已知的內源性大麻素受體有大麻素受體1型 (cannabinoid receptor type 1，CB1)和大麻素受體2型(cannabinoid receptor type 2，CB2)兩種。兩種主要的內源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(arachidonic acid ethanolamine，AEA)和2-花生四烯酸甘油 (2-arachidonogly-cerol，2-AG)，前者是CB1的部分激動劑，后者是CB1和CB2的完全激動劑。AEA和2-AG均為逆向信使，由突觸后膜釋放而作用于突觸前膜，抑制多種神經遞質(如多巴胺、谷氨酸、γ氨基丁酸等)的釋放。其他分子如花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyl dopamine，NADA)也可激活CB1，同時也是一種內源性TRPV1受體激動劑[13]。此外，內源性大麻素也能作用于TRPV1受體調節神經可塑性。

CB1在多巴胺能神經元密度較大的大腦區域(如額葉區、基底神經節、小腦、海馬、杏仁核和黑質)中表達較高，內源性大麻素或外源性大麻素激活CB1可能導致與精神分裂癥相關腦區的多巴胺能系統失調[14]。黑質-紋狀體通路是另一條重要的多巴胺通道，主要與乙酰膽堿能神經元共同調節肌緊張和共濟活動，黑質致密層的多巴胺神經元上大多有辣椒素受體的表達。NADA可通過激活黑質多巴胺能神經元突觸前膜上的TRPV1受體來促進谷氨酸能遞質傳遞，而在激活CB1時作用與之相反[15]。剔除小鼠多巴胺轉運體基因，使其處于高多巴胺狀態，紋狀體中內源性大麻素顯著減少，動物表現活動亢奮，選擇性大麻素再攝取抑制劑會使這種自發運動亢奮趨于減弱[16]。但需要注意，特異性阻滯TRPV1通道會嚴重影響小鼠運動亢奮的恢復，表明內源性大麻素通過激活TRPV1通道激活，可提高對黑質多巴胺能神經元的谷氨酸能傳遞，參與行為活動的控制，而運動行為的紊亂也是精神分裂癥的重要臨床癥狀。

多項研究表明，刺激CB1和TRPV1通常在各種實驗環境下產生相反的效果，包括細胞內Ca2+濃度的變化和在黑質致密部釋放谷氨酸[15,17]。免疫組織化學研究發現，TRPV1和CB1在中樞神經系統許多區域的分布存在驚人的相似性，且在鼠腦海馬的椎體神經元、背根神經節及浦肯野細胞、腹周導水管灰質等處發現TRPV1與CB1的大量共表達[18]。TRPV1和CB1有復雜的相互作用機制，TRPV1的激活導致細胞內Ca2+濃度增加，可能激活Ca2+依賴的N-酰基轉移酶(N-acetyltransferase，NAT)，NAT控制AEA合成中的限速步驟，因此TRPV1的激活可能增加AEA的形成[19]。AEA又可以直接或間接激活TRPV1，高濃度AEA可直接激活TRPV1，而低濃度AEA可選擇性激活CB1，激活CB1可導致共表達CB1和TRPV1通道的細胞中TRPV1通道的增強、抑制或脫敏。大麻誘發精神病發作的具體機制尚不清楚，目前認為，CB1、TRPV1和多巴胺能神經元之間的復雜聯系與精神分裂癥發病相關。

2.3TRPV1參與海馬神經元可塑性 神經科學中，長期突觸可塑性的主要表現形式是長時程增強(long-term potentiation，LTP)和長時程抑制(long-term depression，LTD)，兩者被公認為是學習記憶活動細胞水平的生物學基礎。最初的LTP在海馬體中發現，隨后在其他腦區(大腦皮質、小腦、杏仁核等)均被發現，故突觸可塑性不僅參與調控學習記憶，在情緒、行為動機、藥物成癮等過程中都有重要作用[20]。ECS和TRPV1均參與調控神經可塑性。內源性大麻素通常作為逆行信使激活突觸前CB1，并以短暫或持久的方式抑制遞質釋放。除典型作用機制外，內源性大麻素也通過作用于TRPV1以非逆行信號或自分泌形式調節突觸傳遞和神經功能，它是中樞神經系統突觸功能強大的調節器[21]。AEA是CB1的部分激動劑，也是TRPV1的完全激動劑，可以通過作用于TRPV1介導突觸后LTD，此現象在伏隔核多巴胺D2受體陽性神經元、齒狀回顆粒細胞、終紋床核中均有發現[22-24]。在海馬齒狀回的LTP誘導中，內源性配體激活TRPV1和CB1似乎形成拮抗效果，辣椒素受體激動劑顯著增強海馬組織中的LTP，而大麻素受體激動劑則與之相反[19]。另外，Marsch等[25]的研究發現，剔除TRPV1基因小鼠獲取和表達恐懼記憶的能力下降，而野生型小鼠的TRPV1介導的焦慮、恐懼行為可促進誘導背海馬體中的LTP。Bannazadeh等[26]的研究進一步證實，TRPV1參與不同形式的學習和記憶。

2.4體溫調節機制 精神分裂癥患者普遍存在體溫調節異常，包括不同的基線溫度、日變化異常及對冷熱應激的反饋代償能力受損[27]。體溫的調節涉及非常復雜的中樞和外周調控機制，中樞神經系統中下丘腦視前區和中腦多巴胺系統的作用至關重要。TRPV1是熱敏離子通道，具有檢測環境溫度、保持正常體溫的能力[28]。有研究發現，重復給予小鼠辣椒素使TRPV1受體脫敏能引起對熱應激的調節失常，視前區注射辣椒素會引起體溫降低并增加該部位神經元谷氨酸能興奮性突觸后電流和氨基丁酸能抑制性突觸后電流的釋放，可見精神分裂癥患者的TRPV1通道功能可能存在異常[29]。

2.5感覺過程 精神分裂癥及其親屬對疼痛敏感性較正常人群低，且對煙酸和煙酸甲酯的灼熱反應減弱[30]。疼痛是一種感覺和情緒反應，其生理成分為傷害感受，外周神經系統傳入神經元上的TRPV1受體能被高熱、神經性炎癥等傷害性刺激激活，并將其上行傳導至中樞神經系統感知為疼痛、瘙癢、灼熱等。傳入神經元上TRPV1受體的異常可能參與精神分裂癥的發病。有相關發育神經科學的研究顯示，初生小鼠軀體感覺剝奪會導致腦體感皮質對應區的突觸密度降低，而精神分裂癥也可以見到皮質突觸密度和神經纖維減少[31]。Newson等[32]運用辣椒素處理新生大鼠使其傳入神經元永久性大量喪失TRPV1受體表達的特性處理大鼠，5～7周觀察到大鼠在新環境中運動增多、雄性大鼠腦重量下降，大鼠的海馬及腦冠狀面截面積、皮質厚度下降，部分區域腦皮質神經元密度增加，這與精神分裂癥死后腦病理學改變相似，且變化持續到成年期(12周)，在16～18周的老年大鼠中變化有所減少。研究還發現，辣椒素處理后大鼠對煙酸甲酯和前列腺素D2的皮膚血漿外滲反應減少，而精神分裂癥患者對煙酸和煙酸甲酯的反應減弱正是由前列腺素D2介導[32]。Petrovszki等[33]使用辣椒素使幼鼠TRPV1通道脫敏，也觀察到幼鼠體溫調節能力受損和學習能力減退等精神分裂癥相關功能的持續變化。綜上所述，TRPV1通道可能與腦的神經發育有關，并可引起與精神分裂癥發生有關的腦結構、腦功能的改變。

2.6TRPV1與神經炎癥 外部應激源與內在易感性之間的相互作用是精神分裂癥最為熟悉的病因解釋之一。然而，來自遺傳學、臨床前研究、流行病學和影像學的一系列新證據對精神分裂癥的可能機制有了新的了解，提示小膠質細胞是關鍵的潛在中介之一[34]。小膠質細胞是中樞神經系統的主要免疫細胞，在炎癥反應中起中心作用，同時還參與突觸修剪和神經元重塑。除免疫和創傷刺激外，心理壓力的反應也可導致小膠質細胞的激活[35]。小膠質細胞過度激活可能導致突觸過度修剪和皮質灰質丟失，其介導的對壓力敏感區域(如前額葉皮質和海馬)的損傷可能直接導致認知和陰性癥狀，并可解釋與該障礙相關的一些大腦結構變化[36]。神經炎癥是維持大腦組織穩態的非常復雜而重要的過程，TRPV1作為一種配體門控的非選擇性陽離子通道，在神經免疫軸上廣泛表達，可通過調節神經元和非神經元的活動來調節中樞免疫系統[37]。有證據表明，TRPV1可在膠質細胞中表達，特別是在小膠質細胞和星形膠質細胞[38]。TRPV1促進Na+和Ca2+的流入、鈣池操縱的Ca2+進入和膠質細胞膜去極化，故可直接影響膠質細胞反應，如形態學變化、增殖、遷移、噬菌活性、炎性細胞因子和活性氧的分泌等[38]。目前研究已證實，TRPV1在膠質細胞的激活以及相關神經免疫疾病中扮演重要角色，支持了TRPV1可能代表神經免疫軸的潛在治療靶點的假設[37]。

3 小 結

TRPV1是近年來中樞神經系統研究的熱門離子通道，參與神經突觸可塑性、神經遞質傳導、神經炎性介質釋放等多種神經元及神經膠質細胞的活動，在腦卒中、帕金森病、癲癇等神經系統疾病及焦慮、精神分裂癥等精神疾病中的研究越來越被重視并已取得一些進展。在精神分裂癥的研究中，目前，已有諸多TRPV1與其發病相關的研究證據，特別是TRPV1與ECS的相互作用。既往已有大量關于CB1與精神分裂癥的研究，但同樣作為ECS家族成員的TRPV1與精神分裂癥的關系同樣密切，但較少對其與CB1結合進行深入研究，未來這方面進一步的研究進展將增加人們對精神分裂癥的理解，并為進一步的藥物研究提供新的靶點。