糖皮質(zhì)激素治療重癥急性胰腺炎的研究進展

潘 靜，徐晨陽，宋嗣恩，梁運軒，蘇建偉，何守搞，覃月秋※

(1.右江民族醫(yī)學院研究生院，廣西 百色 533000； 2.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 百色 533000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見的危重急癥，具有起病急、病情發(fā)展快、并發(fā)癥多、病死率高、預后差等特點，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢。隨著對SAP研究的不斷深入，目前學者認為炎性介質(zhì)學說在SAP的發(fā)病機制中占主導地位，而全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在SAP的發(fā)病機制中起重要作用[1]。SAP因多種炎性介質(zhì)釋放失控，觸發(fā)瀑布樣級聯(lián)反應，引發(fā)SIRS，并最終引起機體免疫功能低下，進而導致繼發(fā)感染、膿毒癥及全身多臟器功能損害，加重病情，這是導致SAP患者死亡的重要原因[2]。因此，若能在SAP早期有效控制SIRS的發(fā)生、發(fā)展，則有可能緩解病情，改善預后。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，在機體應激反應中起重要調(diào)節(jié)作用。在危急或危重情況下，GC的使用最為廣泛且有效。研究表明，GC具有顯著的抗炎作用，其能有效抑制機體的炎癥反應[3-4]。早在20世紀50年代就有學者應用GC治療SAP成功的報道，同時也有因使用不恰當而產(chǎn)生多種不良反應的研究，且用藥劑量、時機尚未明確，因此GC對SAP的治療仍存在爭議。現(xiàn)就GC治療SAP的研究進展予以綜述。

1 GC的分類

GC類藥物具有相似的基本結(jié)構(gòu)，即由21個碳原子組成的甾核，其分子結(jié)構(gòu)的微小改變使藥物的活性、藥效學和藥動學特征各不相同。按作用效應分類，既有糖皮質(zhì)激素效應，又有鹽皮質(zhì)激素效應的有氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，而地塞米松及倍他米松只具有糖皮質(zhì)激素效應。按作用時間，GC可分為短效、中效和長效。其中，短效藥物(氫化可的松和可的松)作用時間多為8～12 h；中效藥物(潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍)作用時間多為12～36 h；長效藥物(地塞米松、倍他米松)作用時間多為36～54 h[5]。按來源，GC分為內(nèi)源性和人工合成兩大類。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)由膽固醇腎上腺皮質(zhì)細胞合成并分泌，主要為皮質(zhì)醇，也稱“氫化可的松”，部分轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)素，也稱“可的松”，屬于腎上腺皮質(zhì)激素。目前，臨床使用的主要為人工合成糖皮質(zhì)激素，包括甲潑尼龍、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、地塞米松等[2]。

2 GC治療SAP的機制

GC具有抗炎、抗過敏、抗休克和免疫抑制等多種藥理作用，其參與調(diào)節(jié)細胞及炎性因子的產(chǎn)生過程，故在機體炎癥的發(fā)生、發(fā)展中受到廣泛重視[6]。研究表明，GC通過抑制炎性介質(zhì)合成及釋放、改善微循環(huán)、防治彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、清除氧自由基、減輕內(nèi)毒素反應控制SIRS的發(fā)生、發(fā)展，從而改善SAP的預后[7-8]。

2.1抑制炎性介質(zhì)合成、釋放 在SAP的發(fā)生、發(fā)展過程中，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)高效活化，NF-κB異常激活時，可觸發(fā)炎性介質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應”。因此，NF-κB對SAP的發(fā)生及相關基因轉(zhuǎn)錄起重要作用，可調(diào)控多種細胞因子及炎性介質(zhì)基因的表達，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)6、IL-1、IL-8的基因轉(zhuǎn)錄，這些促炎細胞因子水平隨著NF-κB的活化均明顯升高。其中，TNF-α是炎癥反應激活引起級聯(lián)反應的初始因子，由單核/巨噬細胞產(chǎn)生，可激活IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子表達[9]；IL-1傳遞信息、激活及調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖與分化[10]；IL-6是單核細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的重要炎性介質(zhì)之一，介導急性期反應，可催化和放大炎癥反應和毒性作用；IL-8由單核細胞和血管內(nèi)皮細胞分泌生成，參與中性粒細胞趨化、激活和脫顆粒[11]。而GC可以增加選擇性蛋白酶抑制劑的活動并間接抑制膜磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)合成，同時顯著減少IL-6、IL-8及TNF-α的合成[12-13]。此外，GC通過與其受體結(jié)合，經(jīng)過經(jīng)典途徑直接抑制炎性介質(zhì)基因或激活抗炎介質(zhì)基因，并通過間接調(diào)控抑制NF-κB的活性，減少炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達，抑制中性粒細胞黏附、游走、趨化，抑制溶酶體酶和炎性介質(zhì)的釋放[14]，從而抑制炎性細胞的激活及炎性介質(zhì)的合成和釋放，有效抑制機體的炎癥反應，保護胰腺腺泡細胞，減輕胰腺損害的程度[12，14]。

2.2改善微循環(huán)和防治DIC 在SAP早期，大量炎性介質(zhì)被激活釋放入血液循環(huán)，在各種細胞因子及炎性介質(zhì)的作用下，血小板活化因子釋放增多，血小板聚集，血液高凝，這些易促進血栓形成。當病情進一步發(fā)展時，大量體液外滲至組織間隙，造成患者血容量下降，血流瘀滯，這進一步加重了血流動力學異常，從而導致嚴重的微循環(huán)障礙[15]。此外，急性胰腺炎時PLA2刺激誘導花生四烯酸代謝紊亂，花生四烯酸在各種合成酶及環(huán)加氧酶的參與、作用下生成大量血栓烷A2，促進微小血栓的形成[16]。當進一步發(fā)展為SAP時，機體會產(chǎn)生大量的炎性細胞因子和血管活性物質(zhì)，同時白細胞附著，毛細血管通透性增加，這些反應可直接或間接地引起局部血流量和血流速度下降，從而導致微循環(huán)障礙及促使DIC的發(fā)生[5]。而GC能改善SAP時胰腺的血流狀態(tài)，改善微循環(huán)，從而穩(wěn)定細胞膜，降低腺泡損傷的嚴重程度[11]；同時，GC可以誘導細胞產(chǎn)生脂皮素，脂皮素可抑制PLA2的活性，減少花生四烯酸的合成，最終使血栓烷A2生成減少；此外，GC還可以提高兒茶酚胺類受體對兒茶酚胺的敏感性，增強兒茶酚胺的作用，防止毛細血管內(nèi)皮細胞損傷導致的白細胞及血小板聚集，從而防止其黏附血管壁形成微血栓，可見GC在改善微循環(huán)的同時有效防止了微血栓的形成及DIC的發(fā)生[1,17]。

2.3清除氧自由基和減輕內(nèi)毒素反應 SAP時，大量的TNF-α釋放可引起氧自由基、蛋白水解酶等有害物質(zhì)產(chǎn)生，此時機體的補體系統(tǒng)被激活，并通過細胞毒性作用加重組織損傷[18]。胰腺腺泡細胞損傷后，產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可引起胰腺內(nèi)胰蛋白酶原的激活，并釋放氧自由基損傷細胞膜和骨架，導致脂質(zhì)過氧化。而GC作為一種自由基清除劑，可激活超氧化物歧化酶和抑制黃嘌呤氧化酶，減輕胰蛋白酶原激活產(chǎn)生的自由基對細胞造成的損害[11]。SAP腸道黏膜受損可引起內(nèi)毒素移位形成腸源性內(nèi)毒素血癥，并可進一步刺激中性粒細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生大量的炎性細胞因子，參與或促進早期出現(xiàn)的胰腺無菌性炎癥所激發(fā)的全身性急性炎癥反應[19]；當機體內(nèi)的補體被內(nèi)毒素激活后，其可促進血管活性肽及刺激TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子產(chǎn)生，進一步促進SAP的發(fā)生發(fā)展。GC可以減弱機體對細菌內(nèi)毒素刺激的反應性，提高耐受性，從而減輕內(nèi)毒素所致的損害[1]。有研究顯示，對健康志愿者先注入氫化可的松，然后靜脈注射內(nèi)毒素可減輕內(nèi)毒素反應，并降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，從而降低SAP的嚴重程度及改善預后[12]。

3 GC治療SAP的基礎及臨床研究

3.1基礎研究 在動物實驗中，有學者在SAP大鼠造模成功后即刻經(jīng)陰莖背靜脈注射地塞米松，并觀察使用不同劑量地塞米松對SAP大鼠的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量(5 mg/kg)地塞米松組的IL-6、一氧化氮、脂質(zhì)過氧化物等炎癥指標較小劑量(0.5 mg/kg)地塞米松組明顯下降，生存率及平均生存時間均有所改善，說明大劑量地塞米松可更好地降低SAP大鼠血中炎性介質(zhì)水平，改善SAP預后[20]。另有研究在成功制備SAP大鼠模型后，15 min內(nèi)通過尾靜脈注射地塞米松(5 mg/kg)，于術后觀察腦組織病理改變，并同時檢測NF-κB的表達水平。結(jié)果顯示，大劑量地塞米松可通過抑制SAP大鼠中腦的NF-κB表達，從而保護腦組織[21]。但有動物實驗表明，在SAP大鼠模型建立后給予腹腔注射小劑量甲潑尼龍(1.0 mg/kg)能提高模型大鼠的生存率[22]。另有學者在SAP大鼠造模成功后給予地塞米松(2.0 mg/kg)，結(jié)果顯示此劑量地塞米松除抗炎作用外，還可能通過上調(diào)B細胞淋巴瘤/白血病2相關X蛋白的表達而誘導胰腺腺泡細胞凋亡，從而減少胰腺腺泡細胞壞死的發(fā)生，改善病情[23]。因此，對于SAP的治療,把握好GC的劑量至關重要。

3.2臨床研究

3.2.1GC治療SAP的藥物選擇 目前，臨床治療SAP常用的GC有地塞米松、甲潑尼龍、氫化可的松。其中，地塞米松屬于長效GC，其作用時間長，抗炎、抗過敏、抗休克的作用強，雖然其作用持續(xù)時間超過甲潑尼龍，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用時間長，且易帶來電解質(zhì)紊亂及削弱免疫功能等嚴重不良反應，因此不適用于長期使用[24]。甲潑尼龍是人工合成的中效GC，其具有易滲透肺組織、幾乎無腎上腺鹽皮質(zhì)激素活性、無氟化作用、肌肉對該藥降解作用小、對腎上腺垂體抑制作用小、生物半衰期短的特點，常用于治療自身免疫性疾病。而氫化可的松是人體腎上腺分泌的天然皮質(zhì)醇激素，與目前大部分人工合成的皮質(zhì)醇激素相比，其生理活性、代謝過程、不良反應等均具有一定優(yōu)勢，且氫化可的松和可的松之間相互轉(zhuǎn)換的酶系統(tǒng)在人體內(nèi)廣泛分布，其活性受機體自身的調(diào)控；此外，氫化可的松具有鹽皮質(zhì)激素效應，作為短效GC，其作用時間短、代謝快，短期使用不良反應小，常用于危重患者[25-26]。膿毒癥與感染性休克治療國際指南及嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南建議，膿毒癥休克患者首選氫化可的松，而不選用地塞米松，只有在無氫化可的松時才考慮應用地塞米松；如果氫化可的松無效，建議加用氟氫可的松50 μg/d口服[27-28]。因此，對于合并膿毒癥的SAP患者，首選氫化可的松治療；對于不合并膿毒癥的SAP患者，可選用氫化可的松、地塞米松或甲潑尼龍治療。

3.2.2GC治療SAP的適應證及時機 SAP病情復雜，隨著對膿毒癥中GC作用研究的不斷深入，應用GC治療SAP的報道逐漸增多，同時其不良反應也備受關注。有研究顯示，GC可增加胰液分泌物的黏性，形成干結(jié)的黏性蛋白分泌物堵塞胰管導致局部炎癥，引起急性胰腺炎[29]。同時，GC可引起應激性潰瘍、感染擴散、切口愈合不良等不良反應，因此并非所有急性胰腺炎患者均提倡使用激素治療。SAP患者使用GC的具體指征為[30]：①腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者；②嚴重呼吸困難或已經(jīng)出現(xiàn)急性呼吸窘迫癥的患者；③休克逐漸加重的患者；④有明顯的中毒癥狀且給予足夠的液體復蘇后仍需升壓藥物來維持血壓的感染性休克患者，也推薦靜脈使用GC。因GC是通過其受體發(fā)揮作用，所以當疾病發(fā)展到后期即患者病情危重和(或)發(fā)生休克時，體內(nèi)的GC受體明顯減少，GC作用減弱[31]。有研究顯示，一旦確診為SAP應立即使用地塞米松，其對SAP引起的急性肺損傷有防治作用，且與未使用地塞米松的常規(guī)治療組相比效果更明顯[32]。因此，對SAP患者使用GC的時機目前提倡早期應用[33]。

3.2.3GC治療SAP的劑量及療程 目前，對于GC治療SAP的使用劑量尚未達成共識。有文獻報道，大劑量(2～8 g/d)氫化可的松沖擊治療不但不能改善膿毒癥休克患者的預后使患者獲益，還增加了患者致命性感染發(fā)生的風險[34]，而小劑量(0.3 g/d)氫化可的松有利于逆轉(zhuǎn)膿毒性休克，改善器官功能，降低病死率[35-36]。此外，小劑量氫化可的松治療能改善患者脈管系統(tǒng)對血管活性藥物的敏感性，減輕炎癥反應，有益于改善患者病情[37]。但也有學者認為，在SAP早期使用短程大劑量甲潑尼龍[1.5 mg/(kg·d)，靜脈滴注，療程3 d]，對SAP也有一定的治療效果，并有可能減緩機體SIRS反應進程，改善機體循環(huán)灌注，保護重要臟器、組織免受早期炎癥過度損害，降低SAP病死率[38]。

在Annane等[39]的研究中，SAP患者應用氫化可的松(每次靜脈輸注200 mg/d，分4次給藥)治療，同時服用氟氫可的松(50 μg/d，1次給藥)，療程7 d，結(jié)果顯示其逆轉(zhuǎn)休克效果好。有學者觀察了小劑量激素治療時間對療效的影響，其中一組接受小劑量激素治療3 d，另一組治療7 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，療程3 d組的病死率較療程7 d組低，提示激素治療采用短療程效果好[40]。此外有文獻報道，大劑量、長時間的GC治療SAP會增加患者感染及膿毒血癥的發(fā)生率[41]。因此，為避免長期應用GC治療帶來的不良反應，當SAP患者應用GC治療時，在達到預期效果后應盡早停用GC。

4 小 結(jié)

GC具有抑制炎性介質(zhì)釋放、改善微循環(huán)、減輕內(nèi)毒素反應和清除氧自由基等作用，目前應用于有一定臨床指征的SAP患者的治療。適量、短程應用GC能抑制炎癥反應，緩解病情，改善SAP患者的預后。而氫化可的松是GC應用于合并膿毒癥的SAP患者的理想選擇。由于GC在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能，故SAP患者應避免長期大量使用。目前，雖然GC仍未常規(guī)應用于SAP的臨床治療，但越來越多的研究表明，在結(jié)合常規(guī)內(nèi)科綜合治療的基礎上，聯(lián)合使用GC對改善SAP患者病情更加有益[31，38，42]。未來，隨著對SAP研究的不斷深入及醫(yī)學技術的進步，GC對SAP的治療將廣泛應用于臨床。