β3腎上腺素能受體與肥胖的研究進展

張峻愷，段思彰，繆 俊，張 芯，周 欣，李玉明※

(1.中國人民武裝警察部隊后勤學院，天津 300309； 2.天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室中國人民武裝警察部隊特色醫學中心，天津 300162； 3.中國人民武裝警察部隊白山支隊，吉林 白山 134300)

肥胖已成為一種全球性流行病，嚴重威脅著人們的健康。隨著經濟的發展和生活條件的改善，近年來肥胖發病率明顯上升，且發病年齡呈下降趨勢。Ng等[1]研究表明，全世界超重和肥胖人群總數從1980年8.57億已增長到2013年的21億，而肥胖人群中，美國居首位，中國為第2位。2016年英國帝國理工學院研究人員對186個國家和地區的2 000萬成年人的體質指數進行分析后指出，肥胖者中男性約2.66，女性約3.75億，1975年中國男性肥胖人數居全球第60位，女性第41位，而2014年兩者均升至第2位[2]。肥胖的管理與治療變得愈發重要，在控制飲食的同時提高運動量是減肥的最佳方式之一，但由于工作生活、個人意志、實施方法等因素的影響，許多人無法通過飲食和運動達到理想的減肥效果，故物理或藥物等治療方式成為肥胖治療中重要的一部分。在過去的幾十年中，制藥公司大多開發了減少能量攝入的藥物，而忽略了能量平衡的另一方面，即能量消耗。近年來，越來越多的研究將肥胖治療的突破口轉移到提高能量代謝率、促進能量消耗這一治療新領域[3-4]。現就β3腎上腺素能受體與肥胖的研究進展予以綜述。

1 肥胖的不良影響

相關基礎研究表明，肥胖作為一種全身性內分泌代謝疾病，不但影響體態和活動，還與高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等疾病密切相關，并是導致心血管疾病高發的重要因素，給終身健康造成極大危害[5]。新英格蘭一項來自195個國家1990—2015年對肥胖的研究顯示，觀察的6 850萬人群中，與高體質指數相關的死亡事件中約有70%歸因于心血管疾病，并且這些死亡事件中超過60%發生在肥胖人群中[6]。與此同時，孕齡期婦女肥胖的流行問題已引起醫學界的廣泛注意[7]。

一項來自亞洲、歐洲、北美洲、澳大利亞和非洲5個地區，入組1 392 799名婦女的Meta分析顯示，全球肥胖和超重的孕婦比例分別占總調查人數的11.72%和22.08%[8]。相關研究表明妊娠期肥胖與妊娠并發癥顯著相關，且可能導致母親和子代的多種不良妊娠結局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產、流產和產后出血等[9]。同時，肥胖孕婦因妊娠期子宮內不良暴露，通過“生命早期編程”等方式，與后代的一些長期不良健康狀況有關，包括終身的肥胖風險和代謝紊亂，并增加子代罹患高血壓、糖尿病、神經發育障礙及哮喘等疾病的風險，給母子兩代遠期健康狀況帶來嚴峻挑戰[10-11]。正常的胎盤發育和功能在給胎兒運輸氧氣和營養物質以及清除胎兒體內廢物中至關重要。與正常體重相比，肥胖能對妊娠期間的胎盤發育和功能產生不良影響[12]，這可能是由于肥胖能誘導機體的慢性炎癥狀態，擾亂代謝功能，并最終對胎兒的生長發育產生不良影響[13]。同時，肥胖孕婦體內存在增強的胰島素抵抗狀態[14]，這可能是影響母子健康的又一核心因素。在生命早期暴露于母親胰島素抵抗的胎鼠體內存在線粒體功能受損情況，而線粒體功能受損可能通過雌性小鼠生殖細胞進行生殖系傳遞，并最終增加多代小鼠患代謝綜合征的風險[15]。

2 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的機制

2.1能量消耗與肥胖 肥胖是由多種因素引起的一種慢性代謝性疾病，主要是由于能量積累超過了能量消耗，其特點是體內儲存能量的脂肪細胞體積和數量增加所導致的體脂含量異常增高[16]。能量消耗主要分為基礎代謝率、食物產熱效應和體力活動(包括主動活動和自發活動)的能量消耗三部分。基礎代謝率與體型密切相關，并在久坐的成年人中占每日能量消耗的60%～70%[17-18]。食物產熱效應占每日能量消耗的5%～15%，是由就餐時的咀嚼、消化、吸收和儲存所產生的能量消耗組成[19]。活動產熱是日常能量消耗中最可變的組成部分，它與主動的體力活動(如跑步)或自發的體力活動(如寒戰)時產生骨骼肌收縮所需的能量有關。雖然增加活動產熱可能是增加能量消耗的一種有效方法，但在環境、意志、時間等因素影響下通過運動增加能量消耗的效果并不理想。因此，尋找一種安全有效的方法來提高代謝率，不僅對減肥有幫助，還對抵消因減肥而產生的機體代謝性適應有幫助[20]。

2.2脂肪組織與能量消耗 哺乳動物的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織。白色脂肪組織主要分布在內臟和皮下，是最豐富的脂肪細胞類型，以單一的大脂滴為特征。白色脂肪組織具有雙重功能，即儲存機體過剩的能量以及作為一種內分泌器官分泌多種脂肪因子，如釋放能調節能量穩態的瘦素、脂聯素或釋放大量炎癥細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等)。棕色脂肪組織在成人體內含量較少，在18F-2-脫氧-D葡萄糖正電子發射斷層攝影術掃描中最常檢測到棕色脂肪組織存在于鎖骨上、椎旁、縱隔、副主動脈和腎上腺等部位。棕色脂肪組織可以通過氧化非酯化脂肪酸產熱，消耗機體過剩的能量，并維持人體在寒冷刺激時的體溫平衡。與白色脂肪組織相比，棕色脂肪組織被認為是能量消耗中心，并能通過產熱對抗過低體溫和肥胖[21]。

2.3β3腎上腺素能受體與脂肪組織 β3腎上腺素能受體屬于廣泛分布于人體各處的β腎上腺素能受體家族之一，已受到廣泛研究，與心功能、肺功能和血管收縮中起重要作用的β1、β2腎上腺素能受體不同，β3腎上腺素能受體目前被認為在改善肥胖代謝紊亂和胰島素抵抗狀態中起重要作用[22]。β3腎上腺素能受體主要在棕色脂肪組織中表達，而白色脂肪組織、肌肉、前列腺、膽囊、胃腸道、支氣管平滑肌等部位也有β3腎上腺素能受體分布[23]。棕色脂肪細胞含有許多較小的液滴和大量線粒體，故其外觀為褐色。這些線粒體內膜表面富含組織特異性高的解偶聯蛋白1，該蛋白能夠通過增大線粒體內膜對氫離子的通透性，減弱氫離子的跨膜梯度，從而使線粒體氧化磷酸化的過程解偶聯，減少腺苷三磷酸生成，驅動脂肪消耗并以熱能的形式得到釋放[24]。依靠這些特殊的線粒體解偶聯蛋白1，棕色脂肪組織能夠促進適應性產熱或促使腺苷三磷酸產生和底物的氧化解偶聯，并因此能夠迅速氧化其自身脂肪儲備和循環底物，從而產生熱量并提高機體代謝率[25]。棕色脂肪組織和白色脂肪組織并不是各自獨立的，有相關研究證實，在白色脂肪組織區域也可發現棕色脂肪組織，兩種脂肪呈混合分布狀態，而在激動β3腎上腺素能受體后，不僅棕色脂肪組織得到明顯激活，局部的白色脂肪細胞也會減少，且減少的數量與新出現棕色脂肪組織的數量相近，即發生了白色脂肪棕色化轉變[26]。同時，肥胖機體的內臟白色脂肪組織明顯氧化分解，白色脂肪組織解偶聯蛋白1的mRNA和蛋白表達量均明顯升高，內臟白色脂肪細胞中出現多泡的富含線粒體的類棕色脂肪細胞，白色脂肪組織發生棕色化轉變，并因此提高機體代謝率，增加能量消耗，最終使肥胖小鼠體內各項代謝紊亂指標得以改善[24,27]。因棕色脂肪獨特的生理功能及白色脂肪棕色化轉變的潛力，通過激動β3腎上腺素能受體刺激棕色脂肪的產熱功能，并誘導白色脂肪棕色化轉變成為對抗肥胖的可預期治療方式[28]。

3 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的現狀

3.1β3腎上腺素能受體與寒冷刺激 寒冷刺激是影響機體產熱與能量消耗的重要因素，當哺乳動物處于寒冷環境中時會通過顫栗產熱來維持核心體溫，而長期處于寒冷環境中時會通過一種非顫栗產熱過程來保持體溫[29]。這種寒冷刺激誘導的非顫栗產熱作用主要是由棕色脂肪組織對環境溫度的變化所致，這種適應性產熱是通過β3腎上腺素能受體所誘導的。Wijers等[30]對處于寒冷環境中的小鼠使用非選擇性的β腎上腺素能受體拮抗劑進行研究后發現，β3腎上腺素能受體在棕色脂肪組織的激活中起重要作用。有研究認為，通過寒冷暴露刺激棕色脂肪組織的產熱作用可能對肥胖的治療有幫助[31-32]。相關動物實驗結果表明，在寒冷刺激下，小鼠的產熱能力，棕色脂肪組織的激活水平和機體代謝率均明顯提高。同時，肥胖小鼠的糖代謝狀態和脂代謝狀態都得以改善[33]。

3.2β3腎上腺素能受體與激動劑 研究表明β3腎上腺素能受體激動劑能促進肥胖小鼠內臟白色脂肪的分解，并通過激活白色脂肪的線粒體解偶聯蛋白1，誘導白色脂肪棕色化，提高肥胖小鼠的能量消耗[34]。此外，通過β3腎上腺素能受體激動劑全身性激動β3腎上腺素能受體能夠降低過度激活的炎癥細胞因子水平，改善肥胖機體胰島素抵抗狀態[35]。同時，有研究指出，β3腎上腺素能受體激動劑的治療效果受到機體和環境溫度等多種因素的影響。β3腎上腺素能受體激動劑誘導白色脂肪組織棕色化轉變的能力隨著小鼠鼠齡的增加而降低，提示通過激動β3腎上腺素能受體治療肥胖可能在年輕的機體中更有效[36]。而β3腎上腺素能受體激動劑在30 ℃和22 ℃下飼養的小鼠中顯示，不同溫度對于β3腎上腺素能受體激動劑的藥物作用不同，提示在應用β3腎上腺素能受體激動劑治療時可能需要根據不同環境溫度調整藥物劑量[37]。脂肪組織特別是棕色脂肪組織是高度血管化的，其通過微血管的生長或消退來應對能量的沉積或消耗。而這種高度血管化的脂肪脈管系統發揮著多方面的功能，包括為脂肪細胞提供營養和氧氣、去除代謝產物、傳導熱量、運輸細胞因子等，故脂肪脈管系統和血管內皮細胞在脂肪代謝中發揮重要作用。研究表明，β3腎上腺素能受體激動劑能導致棕色脂肪組織和白色脂肪組織的血管生成轉換，而其對肥胖相關代謝疾病的治療效果也可能受到脂肪組織中血管生成及脂肪細胞功能的影響[38]。

3.3β3腎上腺素能受體臨床應用的局限性 寒冷刺激與β3腎上腺素能受體激動劑均能通過激動β3腎上腺素能受體激動棕色脂肪產熱功能，誘導白色脂肪棕色化轉變，從而提高機體能量消耗和代謝率。然而，這些治療方式在人體中應用時都存在明顯的局限性。對于寒冷刺激，除實施條件和方法存在諸多困難外，通過寒冷刺激激動β3腎上腺素能受體在肥胖人群中的應用效果也值得考慮。如在22 ℃時小鼠棕色脂肪組織的產熱功能增加1倍，使總能量消耗增加30%～50%[39]，而將人類棕色脂肪組織的產熱功能增加1倍可能只會增加0%～3%的總能量消耗[40]。對于β3腎上腺素能受體激動劑在肥胖人群中的臨床應用價值目前仍不明確[41]。在人體中應用28 d的β3腎上腺素能受體激動劑治療對于肥胖男性的能量消耗、體重和葡萄糖耐量并沒有明顯作用[42]。當前在人體中應用現有的β3腎上腺素能受體激動劑治療肥胖的效果并不理想，可能是因為人體和嚙齒類動物的棕色脂肪組織和β3腎上腺素能受體存在差異[21]。因此，需要進行更多有關人類棕色脂肪組織和白色脂肪組織的研究，以開發對人類脂肪組織針對性更強的β3腎上腺素能受體激動劑。

4 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的潛力

長期應用β3腎上腺素能受體激動劑可能改善肥胖人群的代謝紊亂狀態，Cypess等[43]研究發現，在人體中長期使用β3腎上腺素能受體激動劑能夠強烈地刺激棕色脂肪組織的產熱功能，并提高靜息代謝率，逐漸改善機體胰島素抵抗。另一方面，β3腎上腺素能受體的激動在非妊娠機體中的研究效果可能對肥胖孕婦的妊娠期管理具有積極意義。肥胖者中過度堆積的脂肪細胞可以釋放出大量非酯化脂肪酸和各種炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等破壞胰島素信號通路，降低胰島素敏感性，從而導致機體胰島素抵抗狀態[44]。而胰島素抵抗則被認為是造成肥胖孕婦相關不良妊娠結局、影響子代遠期健康的核心因素之一[45]。胰島素作為胎盤發育的重要因素，參與并影響胎盤合胞體滋養層的發育和胎盤表面擴張的調節，而肥胖孕婦體內的高胰島素水平則會使胎盤生長發育不良[46-47]。如上所述，通過激動β3腎上腺素能受體能夠促進白色脂肪組織分解，加強棕色脂肪組織非顫栗性產熱的作用，并誘導白色脂肪組織棕色化轉變，降低機體炎癥水平，進一步改善胰島素抵抗狀態，將其應用于肥胖孕婦，可能對改善妊娠期肥胖相關代謝紊亂具有積極意義。

5 結 語

肥胖不但能直接危害人們的健康，還能對母子兩代造成遠期影響，而通過激動β3腎上腺素能受體可以提高肥胖機體代謝率，刺激棕色脂肪組織的產熱作用，促進白色脂肪組織分解，并通過激活脂肪組織線粒體解偶聯蛋白1誘導白色脂肪組織棕色化轉變，減輕過度堆積的白色脂肪組織給機體帶來的負擔，改善肥胖相關疾病的代謝紊亂狀態，是控制肥胖流行現狀有前景的方法之一，并因其能降低機體炎癥細胞水平，改善胰島素抵抗和代謝紊亂，在妊娠期激動β3腎上腺素能受體可能對肥胖孕婦的管理具有潛在價值。而當前通過寒冷刺激或激動劑來激動β3腎上腺素能受體的治療方法因實施條件困難、人體和嚙齒類動物的β3腎上腺素能受體存在差異等原因都存在明顯的局限性，需要進一步研究在人體中能夠特異性激動脂肪組織β3腎上腺素能受體并具有較小不良反應的治療方式，才能有望實現通過激動β3腎上腺素能受體對抗全球性的肥胖流行現狀。