毛細支氣管炎的治療進展

劉 莎，宋文秀

(遵義醫(yī)學院第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519100)

毛細支氣管炎是嬰幼兒較為常見的急性下呼吸道感染，多發(fā)生于2.5歲以下嬰幼兒，且以6個月以下嬰兒更為多見。其發(fā)病與該年齡段患兒支氣管的解剖學特點有關，一年四季均可發(fā)生，冬春季節(jié)達高峰。毛細支氣管炎以咳嗽、喘憋、呼吸困難、肺部聞及哮鳴音為主要臨床表現[1]。絕大多數患兒經治療后康復，部分患兒反復喘息可致氣道高反應性。近年來，毛細支氣管炎的發(fā)病率及病死率呈逐年增長趨勢，造成嚴重的社會經濟負擔。毛細支氣管炎主要由病毒感染引起，其中最常見的為呼吸道合胞病毒感染[2-4]。其他依次為腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、流感病毒等。毛細支氣管炎的發(fā)病機制復雜，目前尚無有效、針對性的治療措施，主要以止咳、平喘、化痰等對癥支持治療為主。若并發(fā)細菌感染應給予適當的抗生素治療，毛細支氣管炎患兒預后大多良好，有少部分患兒會發(fā)展為小兒哮喘，因此要積極防治毛細支氣管炎，以減少哮喘的發(fā)生。現就毛細支氣管炎的治療進展予以綜述。

1 吸 氧

氧氣吸入是毛細支氣管炎的治療方法之一，其治療目的是保持患兒呼吸道通暢，使其能得到足夠的供氧，從而改善臨床癥狀。當患兒在清醒狀態(tài)出現血氧飽和度持續(xù)<90%或在睡眠狀態(tài)出現血氧飽和度持續(xù)<88%等癥狀時予以氧氣吸入，臨床常采用面罩、鼻前庭導管給氧等方式[5]。當患兒病情發(fā)展較為嚴重時，需進入兒科重癥監(jiān)護病房，24 h密切觀察患兒病情變化，必要時采用持續(xù)氣道正壓通氣。季嬋嬋[6]觀察了加溫、濕化經鼻高流量氧療在嬰幼兒重度毛細支氣管炎中的療效及安全性，并探討了其在毛細支氣管炎中的臨床應用效果。結果顯示，與經鼻持續(xù)氣道正壓通氣相比，加溫、濕化經鼻高流量氧療可顯著降低患兒的呼吸頻率，減少體內二氧化碳潴留；同時可減少患兒面部皮膚、鼻損傷及腹脹的發(fā)生，患兒舒適度較好，易接受。

2 平喘治療

2.1糖皮質激素 毛細支氣管炎在一定程度上包含了由免疫細胞介導的呼吸炎癥反應。患兒氣道分泌物中含有哮喘患者所包含的炎性物質，該物質能導致毛細支氣管阻塞。而糖皮質激素能通過抑制白三烯與前列腺素生成；使氣道黏膜充血、水腫，阻滯氣道黏液腺分泌；抑制淋巴組織有絲分裂、合成，促進免疫活性組織被破壞等機制在毛細支氣管炎治療中發(fā)揮重要作用。

2.1.1甲潑尼龍 甲潑尼龍琥珀酸鈉是近年用于治療呼吸道疾病的新型腎上腺皮質激素, 其抗炎作用顯著，能降低毛細血管通透性，可抑制炎癥細胞向炎癥部位轉移，緩解氣道痙攣。唐鳳英[7]對不同劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥毛細支氣管炎的療效進行了比較，其中對照組常規(guī)應用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg/(kg·次)，治療組用甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·次)。結果顯示，與對照組相比，治療組的癥狀體征消失時間及住院時間均明顯縮短，顯效率顯著升高。這說明與常規(guī)劑量比較，較大劑量分次靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉治療重癥毛細支氣管炎可減輕患兒的臨床癥狀、體征，減少并發(fā)癥發(fā)生，縮短病程。潘其勝[8]比較了甲潑尼龍琥珀酸鈉與氫化可的松琥珀酸鈉在中重度毛細支氣管炎治療中的效果，對照組給予氫化可的松琥珀酸鈉治療，研究組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療。結果表明，研究組的總有效率為96.8%(61/63)，明顯高于對照組的71.4%(45/63)，且研究組的臨床癥狀消失時間、住院時間和吸氧時間均明顯短于對照組。可見，采用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療中、重度毛細支氣管炎可縮短患者住院時間，提高臨床療效，且療效優(yōu)于氫化可的松琥珀酸鈉。湯正芳[9]觀察了甲潑尼龍琥珀酸鈉治療毛細支氣管炎的臨床療效，其中對照組給予平喘、抗感染、對癥治療等綜合治療方案，治療組在此基礎上采用甲潑尼龍琥珀酸鈉平喘治療。結果顯示，治療組的總有效率明顯高于對照組，咳嗽、氣促、喘鳴音和濕啰音消失時間均短于對照組，提示甲潑尼龍琥珀酸鈉治療毛細支氣管炎療效顯著。

2.1.2布地奈德混懸液 布地奈德混懸液霧化吸入后可干擾花生四烯酸、白三烯和前列腺素的合成，抑制氣道高敏反應，收縮氣道血管，減輕黏膜水腫，減少黏液的分泌，降低氣道阻力，減輕患兒的喘憋癥狀，縮短病程，有利于快速緩解患兒臨床癥狀,改善肺功能[10]。與全身用糖皮質激素相比, 吸入型糖皮質激素具有以下優(yōu)點: ①可直接作用于呼吸道，使其局部抗炎作用增強，所需劑量較少，進入血液循環(huán)藥物少；②藥物不良反應較少，對機體皮質軸無抑制作用[11]。近年來，臨床主要采用布地奈德聯(lián)合特布他林或沙丁胺醇霧化吸入治療毛細支氣管炎[12-14]。劉姍姍等[13]對不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療嬰幼兒毛細支氣管炎的臨床效果進行了探討，對照組給予綜合治療，高劑量組和低劑量組在對照組的基礎上分別給予布地奈德混懸液1 mg/次、0.5 mg/次治療。結果顯示，高劑量組的氣促緩解時間、咳嗽消失時間、哮鳴音消失時間及住院時間均明顯短于低劑量組和對照組；且低劑量組的咳嗽消失、哮鳴音消失、氣促緩解及住院等時間均短于對照組。因此，高劑量布地奈德混懸液霧化吸入佐治患兒毛細支氣管炎具有療效好、成本低和安全性高的特點。冉家新和林忠響[14]觀察了特布他林聯(lián)合布地奈德混懸液治療116例慢性支氣管炎患兒的療效。在對癥處理的基礎上，對照組給予布地奈德混懸液治療，觀察組給予特布他林聯(lián)合布地奈德混懸液治療。結果顯示，觀察組的總有效率為94.8%，高于對照組(81.0%)；觀察組氣喘、咳嗽、濕啰音和哮鳴音等的消失時間均短于對照組；兩組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。可見，布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林能有效改善慢性支氣管炎患兒的臨床治療效果，且安全性較好。

在陳妍妍和石太新[11]的研究中，毛細支氣管炎患兒隨機分成3組：試驗Ⅰ組、試驗Ⅱ組、試驗Ⅲ組。在常規(guī)抗病毒、化痰及對癥治療的基礎上，試驗Ⅰ組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注；試驗Ⅱ組采用丙酸氟替卡松定量氣霧劑儲霧罐輔助吸入；試驗Ⅲ組采用布地奈德混懸液霧化吸入。結果顯示，試驗Ⅲ、Ⅱ組的治療效果均優(yōu)于試驗Ⅰ組；在主要癥狀緩解時間方面，除肺部濕啰音消失時間及住院時間試驗Ⅱ組與Ⅲ組類似外,余癥狀試驗Ⅲ組均短于試驗Ⅰ、Ⅱ組。可見，局部吸入糖皮質激素較全身用糖皮質激素治療起效快，能有效縮短病程，不良反應少，且能提高治愈率。其中，布地奈德混懸液氧氣驅動霧化吸入更能緩解喘憋，縮短喘息及咳嗽持續(xù)時間，患兒易接受。

2.2沙丁胺醇 沙丁胺醇是腎上腺素β2受體激動劑，其可興奮氣道平滑肌細胞和肥大細胞表面的β2受體，阻止炎癥介質的釋放，降低微血管通透性，使上皮細胞纖毛功能增加，減輕喘息癥狀。臨床多采用其霧化吸入治療毛細支氣管炎，沙丁胺醇能直接作用于支氣管平滑肌，通常在數分鐘內平喘，并持續(xù)4～6 h，且不良反應較輕微。研究發(fā)現，沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德治療毛細支氣管炎效果良好[15-16]。劉義等[16]將150例毛細支氣管炎患兒隨機分為常規(guī)組和試驗組，常規(guī)組給予布地奈德霧化吸入治療，試驗組在常規(guī)組的基礎上加用沙丁胺醇。結果表明，試驗組的總有效率為94.67%，顯著高于常規(guī)組的82.67%，且患兒咳嗽、肺部啰音、呼吸困難及喘息等癥狀的消失時間均顯著短于常規(guī)組。可見，布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入能有效改善小兒毛細支氣管炎的臨床癥狀，調節(jié)T淋巴細胞功能，且安全性較高。

2.3腎上腺素 腎上腺素能激動支氣管平滑肌上的β2受體和支氣管黏膜血管上的α受體。其中，興奮β2受體可松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣，從而降低氣道壓力，促進纖毛清除黏液，且能抑制肥大細介導的炎癥反應，最終擴張支氣管平滑肌，改善通氣。趙會平和孫華[17]對腎上腺素霧化吸入治療92例毛細支氣管炎患者的臨床療效進行分析，其中對照組采用地塞米松霧化吸入，觀察組采用腎上腺素霧化吸入。結果顯示，觀察組的治療有效率和治愈率分別為93.7%、51.1%，均高于對照組(77.8%、28.9%)。因此，采用腎上腺素霧化吸入治療毛細支氣管炎能獲得滿意的臨床效果，且用藥相對安全。

2.4高滲鹽水 毛細支氣管炎的治療中，高滲鹽水的霧化吸入應用較多[18-19]。高滲鹽水是指濃度高于0.9% NaCl注射液，經霧化吸入后，通過改變呼吸道清內滲透壓，使其在黏膜下向管腔流動水分，減輕呼吸道水腫，稀釋痰液，從而改善患兒臨床癥狀，降低局部感染的發(fā)生率。既往研究發(fā)現，霧化吸入高滲鹽水能更快緩解毛細支氣管炎患兒的病情、縮短其臨床住院時間[20-21]。也有研究認為，高滲鹽水霧化吸入治療毛細支氣管炎的有效性并未完全明確[22]。因此，采用高滲鹽水霧化時應密切觀察患兒，保持其呼吸道通暢，若出現呼吸困難加重癥狀，應立即停止使用。

2.5硫酸鎂 硫酸鎂是一種含鎂的化合物，其能降低非特異性炎癥反應，有效防止哮喘患兒氣道重構及非結構改變，從而預防和緩解哮喘癥狀[23]。王國平[24]用2.5%硫酸鎂霧化吸入輔助治療毛細支氣管炎患兒，臨床療效較好。Modaresi等[25]進行的一項隨機雙盲臨床試驗發(fā)現，霧化吸入32.5 g/L硫酸鎂(40 mg/kg)對改善毛細支氣管炎住院患兒入組后第2～3天的臨床癥狀優(yōu)于1 g/L的腎上腺素。但目前有關霧化吸入硫酸鎂治療毛細支氣管炎的研究較少，其使用時機和療效均需擴大樣本量進一步研究。

3 抗感染治療

毛細支氣管炎若經實驗室檢查證實是由病毒感染所致，可采用廣譜抗病毒藥物利巴韋林持續(xù)霧化吸入治療[26]。且對于嚴重病毒感染或高危患兒，如先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、早產兒及免疫缺陷患兒，臨床多采用利巴韋林進行霧化吸入治療。干擾素是廣譜抗病毒藥物，常用于治療毛細支氣管炎[27-28]。該藥物可在細胞表面與特殊受體結合，使宿主細胞信使RNA的傳遞與蛋白合成受抑制，同時還能增強肺吞噬細胞的活性，使局部抵抗力提高。袁政[28]觀察了干擾素α1b霧化吸入治療86例毛細支氣管炎患兒的臨床療效，分為觀察組和對照組。其中，觀察組給予霧化吸入干擾素α1b 20 μg，每日2次；對照組給予霧化吸入利巴韋林50 mg，每日2次；療程均為7d。結果表明，觀察組的喘憋緩解時間、肺部啰音消失時間、住院時間均短于對照組；且觀察組的總有效率[88.0%(37/42)]高于對照組[47.7%(21/44)]，提示干擾素α1b霧化吸入治療毛細支氣管炎療效顯著。此外，若患兒存在繼發(fā)細菌感染，應適當地給予抗菌藥物。尤其對出現呼吸衰竭的毛細支氣管炎患兒，需要行氣管插管機械通氣時，有必要使用抗生素[29]。

4 白三烯受體拮抗劑治療

毛細支氣管炎的病理生理變化與哮喘有許多相似之處，許多炎癥介質均參與其中，造成呼吸道高反應性，從而誘發(fā)喘息發(fā)作。白三烯在毛細支氣管炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其受體拮抗劑孟魯司特鈉在毛細支氣管炎的治療中顯示出良好療效[30]。而孟魯司特鈉能恢復輔助性T細胞(helper T cell，Th)1/Th2細胞的平衡，抑制氣道中半胱氨酰白三烯受體，減輕氣道炎癥，進而有效治療毛細支氣管炎所致的喘息[31-32]。且孟魯司特鈉可避免發(fā)生糖皮質激素類藥物相關不良反應，故能長期使用。李瑩等[31]研究發(fā)現，孟魯司特鈉可降低毛細支氣管炎患兒血清半胱氨酸白三烯水平，縮短其病程。Zedan等[32]在一項隨機試驗中發(fā)現，毛細支氣管炎患兒住院后24 h使用孟魯司特鈉可降低患兒的臨床危重度評分，縮短患兒的住院時間。雖然臨床推薦孟魯司特鈉可在6個月以上兒童中使用，但使用的具體療程意見尚未一致，其確切作用效果和安全性還需更多研究證實。

5 免疫調節(jié)劑治療

毛細支氣管炎病程中存在與哮喘類似的Th1、Th2細胞因子分泌紊亂[33]。匹多莫德是人工合成的廣譜免疫促進劑，具有調節(jié)Th1/Th2細胞功能平衡的能力，其可激活自然殺傷細胞，增加T細胞數量，增強CD4+Th細胞功能，增強中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬和殺傷功能，促使白細胞介素-2和干擾素產生[34]。李榮斌[35]觀察了孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德對小兒毛細支氣管炎后喘息反復發(fā)作及免疫功能的影響。他將100例毛細支氣管炎患兒分為觀察組和對照組，對照組在常規(guī)藥物治療的基礎上口服孟魯司特鈉，觀察組在對照組的基礎上口服匹多莫德，連續(xù)服用8周。結果顯示，治療后觀察組和對照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯升高；且觀察組的咳嗽消失、喘憋緩解、肺部體征消失時間短于對照組，可見匹多莫德可使降低的CD4+/CD8+恢復正常，增強患兒的抗感染能力，減輕哮喘發(fā)作的程度。

6 小 結

毛細支氣管炎發(fā)病機制復雜，臨床主要給予吸氧保持呼吸通暢，病情嚴重者需氣管插管、機械通氣等生命支持治療。其預防包括以下幾個方面：①洗手是預防呼吸道合胞病毒院內傳播的最重要措施，在與患兒直接接觸前后，接觸鄰近患兒的物體及摘手套后，均應洗手；②嬰幼兒應避免暴露于擁擠的人群或被動吸煙的環(huán)境中；③加強家長對疾病的認識，積極提倡母乳喂養(yǎng)。毛細支氣管炎患兒多數預后良好。有細菌感染者應使用抗生素。重癥患兒可酌情給予血漿和靜脈注射用丙種球蛋白[36]。存在高危因素如慢性肺疾病、早產兒(<32 周)或先天性心臟病等的患兒可使用帕利珠單抗[37]。未來，應進一步明確高滲鹽水在毛細支氣管炎中的作用。