痛經臨床科研中的倫理問題及措施*

江寒沁 關 鑫

《2018中國女性生理健康白皮書》報告顯示：目前中國60%以上的女性伴有不同程度的痛經。痛經如此高發，治療方法亦繁多，如非甾體類抗炎藥、激素療法、手術、包括中醫藥在內的各類替代療法等，同時研究人員仍在不斷深入研究痛經的機制和治療方法，伴隨著這些臨床研究的大量開展，也暴露出來不少倫理問題。眾所周知，倫理審查是科學研究的護航者，違背了倫理規范，臨床研究就容易出現偏差，造成各種各樣的問題，我們通過前期的整理，歸納出痛經的臨床科研容易出現倫理問題的主要環節，例如，受試者招募、知情同意、對照選擇、患者依從性、研究者資質以及中醫藥特性涉及的倫理問題等，并思考了相應對策，為進一步規范痛經臨床科研及其倫理審查提供借鑒。

1 痛經臨床科研中常見的倫理問題

1.1 受試者招募的環節

原發性痛經多發生于13歲～17歲的女性，繼發性痛經則見于絕經前的各年齡段。我們發現，痛經臨床科研受試者的設計和招募過程中涉及到生理性和社會性弱勢群體的倫理問題。對于16歲以下的未成年患者，作為臨床研究中的生理性弱勢群體，研究者出于實際操作便利和安全考慮，會在納入標準中直接規避16歲以下的患者，或者會避免選擇16歲以下的患者參與臨床試驗，如此把弱勢群體排除在臨床試驗之外，則難以驗證該治療方法在此類患者身上的有效性和安全性。為了避免倫理問題而拒絕接納弱勢群體參與臨床試驗，恰恰是對弱勢群體最大的不公正[1]。另外，在實際招募環節中，為了盡快地招募合格的受試者，有時會選擇某公司的雇員或在校學生參與試驗。由于雇員和學生作為“下屬人群”，屬于社會性的弱勢人群，她們的地位和從屬關系使她們在做出選擇決定時更有可能受到不良的影響或過度的壓力。

1.2 知情同意的環節

知情同意是研究者充分告知受試者試驗的相關信息，受試者自愿表達其參加該項試驗的意愿，并在知情同意書上簽署姓名和日期的過程，包括在研究過程中，一旦出現可能影響受試者決定是否繼續研究的新信息，應當及時告知受試者，使之重新做出判斷。現實中，大多數的痛經臨床科研都存在知情同意書中有關妊娠內容告知不充分以及知情同意過程完整性不夠的倫理問題。

國際醫學科學組織委員會《人體生物醫學研究國際倫理準則》規定，對于婦女參加的臨床研究，申辦者或研究者應以妊娠試驗確認可能的受試對象未受孕，并在研究開始之前采取有效的避孕方法。痛經臨床研究往往明確孕婦不能參與試驗，研究者、倫理審查機構等也對篩選期的早孕檢查關注度較高，但對治療期妊娠的風險意識卻普遍不高。針對妊娠該采取哪些避孕措施、意外懷孕如何處理等問題作為知情同意書中必須強調的重要內容，在目前大多數的痛經臨床科研的知情同意書中普遍缺失或不完善。研究者應在知情同意書中詳細列出試驗過程中可使用的有效避孕方法，受試者可以根據自身的情況進行自主選擇，從而達到研究者和受試者在避孕方式選擇上的協調統一[2]。同時，知情同意書中給予充分的妊娠告知，便于受試者權衡利弊，對是否參加試驗作出理性抉擇。而隨訪期的妊娠檢查的設置可針對試驗過程中懷孕的情況采取及時、合理的措施，更好地保障受試者權益。

痛經發生率雖然高，卻非危急重癥，患者往往不愿意冒風險使用未明確的治療方法。實際操作中，研究者為了獲得更高的試驗參與率，會把臨床研究作為常規治療介紹給患者，向其隱瞞其他常規的治療手段；或未明確告知臨床研究可能發生的不良反應。此外，在研究過程中對于某些受試者，可能出現一些新的情況，使其繼續參與該研究變得值得商榷，例如，有些受試者癥情改變，有其他更為適合的治療手段，但研究者為了獲得較高的試驗完成率，有意或無意地不進行再次知情告知。事實上，內容充分的知情告知和完整研究過程中的知情同意，不僅保障患者的權益，也降低研究者的風險。因此，研究者一定要告知病人目前成熟的治療方法、正在研究的治療方法有哪些受益和風險，要客觀地給患者分析參加該研究的利與弊，由患者自己做出是否參加的選擇；并在研究過程中對于出現的新信息和新情況，做好再次的知情同意。

1.3 對照選擇的倫理問題

臨床研究設立對照組，一般可用臨床公認有效的用藥方案或者是載入《中國藥典》的代表性的藥物，對于輕癥或功能性疾病也可使用安慰劑作為對照。

目前痛經臨床科研所選用的對照，既可見到西藥或中藥的陽性對照，也可見到安慰劑對照，或者在標準治療的基礎上使用安慰劑。采用陽性對照，符合臨床研究倫理，但是為了檢測試驗藥物與陽性對照之間的療效差別，需要較大的樣本，這對于一些非多中心的、小課題的、經費有限的痛經臨床科研項目而言則存在著一定的困難。采用安慰劑，則有可能以較小的樣本獲取試驗藥物的療效和安全性信息，如外用貼劑的痛經科研臨床，選用與藥物一致的輔料制成的空白貼劑作為對照，有利于判斷受試者治療前后的變化是由試驗藥物引起的，而不是其他原因引起；然而痛經治療因為存在有效藥物，可以給受試者帶來一定的益處，這時再用安慰劑對照，則存在倫理問題。在這種情況下，倫理審查應特別關注臨床研究方案是否有研究過程中的應急預案，尤其是安慰劑組中若受試者出現過度痛苦或不適的表現，應當允許受試者服用止痛藥，讓其退出試驗。

1.4 患者依從性的倫理問題

依從性是指納入觀察的研究對象，按照研究設計，進行服藥、膳食管理、活動等行為的依從程度。影響依從性的因素可分為非治療相關因素和治療相關因素。非治療相關因素包括醫生的權威性，疾病的嚴重程度，患者的受教育程度、年齡、是否有其他合并疾病、居住狀況等。如果痛經疼痛程度及不適癥狀并不嚴重，受試者可能會根據自己以往的經驗私自調整或者遺忘用藥，而疼痛程度高及不適癥狀較嚴重的受試者，則更傾向于依從醫生的建議。另外，治療方式的復雜程度、治療方法的主觀感受、起效早晚、不良反應的可耐受程度等治療相關因素也會影響患者的依從性。例如，某研究方案治療組于每次月經前10天，采取藥水罐聯合中藥方進行火罐療法，隔日1次，每月5次，連續3個月；首先，痛經患者常伴有月經提前或延后的癥狀，這就給研究者和受試者準確知道哪天開始治療帶來難度，其次，這樣的治療方式要求受試者定期到門診治療，與常規治療相比額外的就診次數、治療方式的可耐受程度等，都會一定程度地影響受試者的依從性。因此，對痛經治療方案依從性的評價本身，也應納入治療方案的評價體系內。筆者認為在痛經的研究中，在臨床科研的科學性和嚴格依從臨床方案的倫理性之間，應當找到平衡點。

1.5 研究人員資質的倫理問題

臨床醫生作為科研項目的研究者，其精力和時間有限，承擔的臨床科研任務有許多難以保障的因素。尤其是院內臨床科研項目，因其課題小、經費少，研究者的重視程度和投入熱情明顯不足[3]。痛經為臨床常見病，因此容易對研究者的資質不那么重視，如部分研究者對涉及人的生物醫學臨床科研項目的倫理意識不強，對保護受試者缺乏自發的責任意識；有的研究者甚至未接受過倫理知識培訓。此外，在痛經臨床試驗過程中，也存在由臨床護士或者醫學生代替研究者完成部分工作的現象。以上對資質的忽視，容易造成受試者權益保障受損、給研究者及機構帶來不必要糾紛的潛在風險等相關的問題。

1.6 中醫藥研究的倫理問題

中醫藥在痛經臨床治療的個案方面有許多行之有效的方法，如針灸、推拿、中藥口服及外用等，在痛經急性癥狀改善及遠期療效方面有著獨特的優勢，然而國際上認可的循證醫學所要求的大樣本、雙盲、隨機臨床試驗證據尚較為缺乏，究其原因在于目前大部分臨床研究的質量不盡如人意，如研究方法上的缺陷，臨床研究為非隨機對照試驗，即使是隨機對照試驗，也缺乏樣本量計算、盲法評價等[4]，使其在有效性和安全性方面，難以得出令人信服的結論。中醫藥痛經臨床科研所涉及的診斷與辨證標準多參照《中醫病證診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》、教材或論著等，也有自擬[5]，這就導致了證型的不規范，增加了不“對證”的風險。一方面，不“對證”的所謂中醫藥研究，不僅沒有意義，還會使受試者面對額外的風險；另一方面，痛經屬于中醫“經行腹痛”的范疇，包括西醫原發性痛經、盆腔炎、子宮內膜異位癥、子宮肌腺癥等，臨床科研方案中容易出現雖有證的診斷標準，但對病的診斷反而不夠細化和規范的問題，使得觀察病例具有選擇性、主觀性、局限性。

2 保護受試者的相關對策

基于以上分析，研究者必須自覺學習和遵守倫理準則；倫理委員會應采取相關措施，加強與科研、醫療部門的溝通、合作，增強倫理過程管理；倫理審查要與科學審查形成合力，共同維護受試者的權益。

2.1 加強受試者招募環節的管理

招募對象的選擇非常重要，直接關系到整個臨床研究是否具有科學價值。既要重視未成年人或者其他弱勢群體的保護，又不能刻意地把她們排除在研究之外。關鍵是納入弱勢人群作為受試者之后，研究者有沒有采取相應的措施，去保護那些弱勢人群。例如，如果招募在校女學生作為受試者的時候，招募人不可以是她們的班主任；某單位的主管也不適合去招募其下屬員工參加臨床試驗。主要目的是規避從屬關系帶來的不良影響。而招募未成年人的時候，由于其理解能力的有限，招募過程一定要有其法定監護人在場。

2.2 完善知情同意的過程，提高受試者的依從性

知情同意書中要充分體現知情和告知，明確表明受試者在任何時間都可退出試驗。另外，做好知情同意不僅可以讓受試者的權益得到保障，還可以在一定程度上提高有效入組的受試者數及其依從性，同時也可以降低研究者風險。痛經臨床研究的受試者以門診患者為主，為使受試者更好地依從方案，可以借助現代通訊手段，如APP，微信群等，在醫生、護士和受試者之間建立良性信息反饋體系，健康宣教痛經知識，提醒患者用藥，及時做好醫患溝通。對于未成年人的受試者，其法定監護人的知情同意固然不可或缺，但值得注意的是，由于十二三歲以上的未成年人，已經具備基本的判斷和理解能力，因此其本人的同意也非常重要，千萬不能有了其監護人的同意，就忽視了未成年人本人的意愿，其實是二者缺一不可的。

2.3 多部門協作，提高跟蹤審查質量

倫理委員會應加強與科研管理部門之間的溝通、交流，對項目的實施進行持續的跟蹤審查，加強現場檢查的力度，檢查試驗的場所，研究人員實施試驗的具體情況，受試者有無發生不良反應等，保障倫理審查的全程性，通過行政干預的手段對臨床科研項目的實施過程進行持續監管，以降低受試者、倫理委員會以及可能給醫院帶來的風險，使醫學臨床研究成果更加科學權威[6]。舉例來說，上海曙光醫院倫理委員會 2003 年率先推出了“倫理查房”制度，并獲得全國醫學人文管理榮譽獎、上海市衛生系統精神文明創新獎等多項榮譽，多年實踐積累了較多的經驗。倫理委員會牽頭，聯合藥物臨床試驗質量管理辦公室、科技處以及醫療部門，對容易出現倫理問題的科研項目所在科室進行現場檢查，主要從保護受試者的角度，檢查研究執行的情況以及研究人員對 藥物臨床試驗質量管理規范、倫理指南和倫理委員會要求的依從性等。

2.4 注重科學審查與倫理審查的相互配合

針對痛經的臨床研究中對照組的設置、患者依從性等倫理問題，筆者認為要注重科學審查與倫理審查的相互配合。要充分理解不科學即為不倫理的。科學審查和倫理審查，二者有分工和側重。倫理審查的著眼點是主動地維護受試者安全，倫理審查不僅注重對是否維護受試者權益的形式層面的審查，而且重視對維護受試者權益的內容的審查[7]。這就要求倫理審查與科學審查在方法、途徑上要相互借鑒、相互配合。只有這兩方面兼顧得當，才能最好地保障臨床研究的質量。

2.5 加強中醫藥倫理審查

對于中醫藥治療痛經的臨床科研的倫理審查，必須堅持中醫藥研究的“對證”原則，痛經的臨床研究要按照統一的中醫辨證原則設計，“對證”與否直接關系到研究中受試者權益的維護。項目開始前的倫理審查以及項目進行過程中的跟蹤審查要關注中醫專業研究者參與的實際可行性。另外，中醫藥研究所具有的堅實的臨床基礎是受試者安全的重要保障，因此倫理審查還要注重項目臨床基礎的審查[8]。這就要求，痛經中醫藥臨床科研倫理審查必須要有具有婦科及中醫藥背景的委員在場，從專業角度，切實保護受試者的權益與安全。

3 結語

痛經并非危急重癥，但我們不能忽視其臨床研究的倫理審查，面對痛經臨床科研項目日益增多的現狀，研究者、倫理委員會以及科研主管部門要認真對待并解決臨床研究中出現的各種倫理問題，也只有如此嚴格要求方能切實提高臨床研究人員的倫理意識，更好地保障臨床研究中受試者的安全與權益，才能獲得規范的、高質量的臨床研究數據，不斷推動痛經相關醫學領域科學的進步與發展。