腹腔鏡結直腸癌患者術后血液中C反應蛋白、血清降鈣素原結合血清白蛋白預測早期吻合口瘺的臨床價值

張 盟,金洪永,樊奇浩,費秉元,于 苗,房學東,高 楠,劉 卓

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸結直腸肛門外科，吉林 長春130021)

結直腸癌是由癌前病變及多種因素引發的消化系統惡性腫瘤，目前臨床上多采取手術切除治療，而腹腔鏡輔助結直腸手術因其根治效果肯定、創傷更小、術后恢復快等顯著優勢成為消化道腫瘤外科治療方面應用較為廣泛的手術之一[1]。雖然腹腔鏡技術日益成熟，但術后吻合口瘺仍是外科醫生需要面對的難題，吻合口瘺作為手術治療的嚴重并發癥之一，一旦出現，除造成患者死亡或永久造口的短期風險外，甚至可能導致腫瘤遠期復發[2]。既往文獻提示，腹腔鏡結直腸癌術后血液C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平的升高同術后患者吻合口瘺有一定關聯[3-5]；同時，也有相關研究表明，血清降鈣素原(Procalcitonin,PCT)結合血清白蛋白聯合診斷對預測腹腔鏡結直腸癌術后患者吻合口瘺也具有一定的價值[6]。因此，筆者欲通過對比研究腹腔鏡結直腸癌患者術后的一般資料以及相關臨床數據，探究血液中C反應蛋白水平、血清降鈣素原結合血清白蛋白聯合診斷在預測腹腔鏡結直腸癌術后患者吻合口瘺的應用價值，為今后腹腔鏡結直腸癌患者早期預防術后吻合口瘺的發生選取更為準確有效的臨床預測指標提供依據。

1 資料與方法

1.1研究對象

選取我科2013年9月至2015年9月收治的首次診斷為結直腸癌患者136人為研究對象， 其中男性97人，女性39人，患者年齡均在45-75歲之間，平均年齡65.148.68歲。將術后7日內出現吻合口瘺的患者納入吻合口瘺組，共24例；未出現吻合口瘺的患者納入非吻合口瘺組，共112例，兩組患者一般資料的比較，見表1。所有研究對象術前經腹部CT、腸鏡、病理組織活檢等相關檢查及術后病理結果證實患者患有結直腸癌，且術后病理證實術中腫瘤切除干凈無殘留。兩組患者術中均無中轉開腹，無預防性造瘺，無住院期間死亡。所有參與本次研究的患者均簽署有關知情同意書。本研究通過我院醫學倫理委員會審批，批號為2015-wjw004。

表1 兩組患者一般資料

1.2納入/排除標準

納入標準包括：(1)年齡>40歲；(2)結直腸癌患者不伴遠處轉移；(3)治療方式為腹腔鏡輔助下結直腸癌根治術。

排除標準包括：(1)伴感染、發熱(體溫>38℃)，發病前存在感染的癥狀和體征，住院期間術前存在感染者；(2)合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾病；(3)近1個月服用降脂藥物或抗生素，治療期間應用抗生素、免疫抑制劑或非甾體消炎藥患者；(4)7日后出現吻合口瘺的患者(吻合口瘺組)。

1.3儀器與方法

所有患者均在術前1 d和術后12 h、1 d、3 d、5 d、7 d清晨空腹采集肘靜脈血5 ml，抽血后2 h內以3000 r/min離心10 min(離心半徑5 cm)，分離血清后保存在-40℃冰箱中。采用免疫比濁法檢測CRP，試劑盒由天津康爾克生物科技有限公司提供。采用酶聯免疫吸附試驗檢測PCT及血清白蛋白水平，試劑盒購自美國MARKET INC公司，嚴格按檢測說明書規范操作。所有標本均使用雙孔測定，使用AUTHOS 2010型酶標儀器、24200型全自動酶標洗板機、9SHA-B型恒溫水浴振蕩器、微移液器。所有樣本的檢測均在同一批次完成。

1.4吻合口瘺標準

參考相關文獻[7-9]，滿足下列1項即可診斷為結直腸吻合口瘺：(1)患者出現彌漫性腹膜炎或直腸刺激征；(2)術后引流管引出糞便樣內容物或行消化道造影可見造影劑從引流管流出；(3)術后體溫正常患者體溫再次升高或居高不下，伴WBC升高；(4)CT檢查吻合口周圍積液，腸壁不連續；(5)直腸指檢觸及到瘺口。將吻合口瘺發生于術后7天內定義為早期吻合口瘺。

1.5統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，發病年齡、血液C反應蛋白水平、血清PCT及白蛋白水平等計量資料的結果均用平均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。運用ROC曲線分析血液C反應蛋白、血清降鈣素原結合血清白蛋白對于早期吻合口瘺的預測價值，計算曲線下面積，最佳診斷點通過“正確指數”(敏感性+特異性-1)確定。所有結果以P<0.05表示為差異有統計學意義。

2 結果

2.1136人例患者術后7日內發生吻合口瘺的患者共24例，未發生吻合口瘺的患者112例，對比兩組間基線資料，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1；兩組血液中C反應蛋白水平在術后12 h開始升高，術后5日你內呈不斷上升趨勢，檢測至術后第5日時，達到高峰(68.3±28.7/55.7±21.6)，且第5日吻合口瘺組血液C反應蛋白水平顯著高于非吻合口瘺組(P=0.016<0.05)，二者差異具有統計學意義，見表2；兩組血清降鈣素原水平均在第3日達到高峰，且第3日吻合口瘺組血清降鈣素原水平顯著高于非吻合口瘺組(P<0.05)，差異具有統計學意義(P=0.000)，見表3；同時，兩組血清白蛋白水平均在第3日達到低谷，且第3日吻合口瘺組血清白蛋白水平顯著低于非吻合口瘺組(P=0.039)見表4；而ROC曲線下血液C反應蛋白水平的AUC為0.746(95% 置信區間：0.650-0.843)，其敏感性和特異性分別為92.10%，51.46%，見圖1。

2.2血液中C反應蛋白水平，血清降鈣素原、白蛋白水平及二者聯合診斷對腹腔鏡結直腸癌患者早期吻合口瘺風險情況預測能力的ROC曲線分析。

ROC曲線進一步分析術后第5日血液中C反應蛋白水平及術后第3日血清降鈣素原、白蛋白水平及二者聯合診斷對腹腔鏡結直腸癌患者早日吻合口瘺的預測能力，其結果顯示：第5日血液C反應蛋白水平在ROC曲線下的AUC為0.746(95% 置信區間：0.650-0.843)，最佳診斷點為67.15，其預測的敏感性和特異性分別為92.10%，51.46%；術后第3日血清降鈣素原、白蛋白水平二者聯合診斷在ROC曲線下的AUC為0.641,(見圖1)。

表2 兩組患者術后血液C反應蛋白比較

表3 兩組患者術后血清降鈣素原比較

表4 兩組患者術后血清白蛋白比較

圖1血液中C反應蛋白水平，血清降鈣素原、白蛋白水平及二者聯合診斷對腹腔鏡結直腸癌患者早期吻合口瘺風險情況預測能力的ROC曲線分析

3 討論

吻合口瘺作為腹腔鏡輔助下結直腸癌根治術的嚴重并發癥之一，一旦發生，可造成患者腹膜炎等嚴重后果，甚至可危及患者生命[10]，既往臨床經驗，腹腔鏡結直腸癌患者術后吻合口瘺的發生時間為7-10日，一般通過腹部查體結合引流管引出液的性質來動態觀察吻合口的情況，但是當發現患者出現腹膜炎或引流管見糞便樣物質時，吻合口瘺早已形成，再行相關干預措施，效果并不很理想，給患者增加置管的時間及腹腔感染率[11，12]，同時增添了患者的經濟負擔和心理壓力。因此，為了降低早期吻合口瘺可能，延長結直腸癌患者術后的預期壽命和生活質量，對結直腸癌術后患者早期吻合口瘺風險的影響因素的研究已經成為現階段臨床工作的重點和熱點之一。

C反應蛋白是在急性感染時的一個較為敏感的指標，是由肝細胞在白細胞介素IL-6 作用下分泌產生的非特異性急性時相蛋白，伴隨血液流通。正常情況下,其含量<10 mg/L，但在機體受到急性細菌感染時其濃度可在數小時內急劇升高，且其含量增加的幅度與機體受到感染的嚴重程度呈正相關，當炎癥受到控制時，其濃度可短時間內迅速下降，是臨床上判斷患者細菌感染的重要指標之一[13]。對比兩組患者于術后12 h、1 d、3 d、5 d、7 d腹腔引流液C反應蛋白水平，我們發現兩組血液C反應蛋白水在術后12h便開始升高，在術后第5日達到高峰，而后有所下降，但吻合口瘺組患者的C反應蛋白仍處于高水平狀態，且第5日吻合口瘺組血液C反應蛋白水平顯著高于非吻合口瘺組，說明機體在術后第5日時炎癥癥狀最重，采用ROC曲線分析患者血液中C反應蛋白水平對患者預后風險的預測能力，結果顯示腹腔引流液C反應蛋白水平的AUC為0.746，超過0.7，且其預測的敏感性和特異性分別為92.10%，51.46%，提示其對術后患者早期吻合口瘺風險有較好的預測能力，結合相關檢查除外其他部位并發感染則可判定吻合口出現瘺的可能，及時給予干預。

降鈣素原是無激素活性的降鈣素前肽糖蛋白，在嚴重系統感染，特別是細菌感染的條件下，釋放到患者循環系統的可溶性蛋白。正常生理情況下，PCT在健康人體內的濃度非常低(0.033±0.003)ng/ml。當出現吻合口瘺時，腸內容物通過瘺口流到腹腔導致局部感染，引起血清降鈣素原的升高[14]。對比兩組患者于術后12 h、1 d、3 d、5 d、7 d血清降鈣素原及血清白蛋白水平，我們發現，兩組血清降鈣素原水平均在第3日達到高峰，且第3日吻合口瘺組血清降鈣素原水平顯著高于非吻合口瘺組，同時，兩組血清白蛋白水平也在第3日達到低谷，血清降鈣素原及白蛋白水平聯合診斷的AUC為0.641，提示上述指標對結直腸癌術后患者早期吻合口瘺發生的風險預測具有潛在意義。

同時，本研究尚存在不足，研究對象人數較少，納入影響結直腸癌術后預后情況的因素較少。筆者將在后續研究中，進一步增加調查人數，盡可能納入更多影響因素，進一步證實我們的結論。

綜上所述，血液中C反應蛋白水平對比血清降鈣素原及白蛋白水平聯合診斷在評估結直腸癌術后患者早期吻合口瘺風險方面顯示出了更好的預測能力，此指標術后第3天、第5日為連續觀察重要節點，術后同時監測血液中C反應蛋白、血清降鈣素原、血清白蛋白三者水平可盡早預測出吻合口瘺發生的可能，有望作為腹腔鏡結直腸癌術后患者的常規評估指標而廣泛應用于臨床,以幫助臨床醫生對可能發生早期吻合口瘺的患者盡早采取治療手段，盡量減少此并發癥的發生，并降低患者死亡率，提高患者生活質量。

作者簡介：張盟，男，吉林大學在讀外科學碩士研究生，從事胃腸、結直腸腫瘤的臨床、基礎研究。劉卓，副主任醫師，碩士研究生導師，醫學博士，博士后。從事胃腸、結直腸腫瘤臨床、基礎研究。