TIPS治療前后肝硬化門靜脈高壓患者血清CXCL9、TXA2和PGI2水平及其與預后的相關性研究

馬存凱，郭應興

（青海大學附屬醫院，青海 西寧 810001）

門靜脈高壓為肝硬化后一種常見并發癥，長期高壓易造成食管胃底靜脈曲張等發生，增加急性上消化道出血風險，嚴重時甚至威脅患者性命[1]。經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）即經由介入方式于門靜脈和肝靜脈間建立人工分流道，不僅可促使肝內門靜脈壓力下降，降低食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓相關并發癥發生率，而且分流道呈現限制性分流特點，可減少肝性腦病發生[2-3]。在肝硬化門靜脈高壓食管胃底曲張靜脈出血等治療中應用較多[4-6]。CXCL9為趨化因子之一，其與肝臟損傷密切相關。肝臟疾病發生時，肝內CXCL9水平上升[7-8]。 血栓素 A2（thromboxane A2, TXA2）、前列腺素 I2（prostaglandin I2, PGI2）與肝病發生、進展密切相關，其機制可能為其對肝臟物質代謝及血流動力學作用。目前關于CXCL9、TXA2及PGI2的研究多集中于其與慢性肝病或肝病門靜脈高壓發生、發展的關系，而少有報道分析其與肝硬化門靜脈高壓患者預后的相關性。本研究主要分析肝硬化門靜脈高壓患者TIPS治療前后血清CXCL9、TXA2及PGI2水平變化，及其與預后的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月—2014年12月青海大學附屬醫院行TIPS治療的乙肝肝硬化門靜脈高壓患者75例。納入標準：①年齡≥18歲；②經臨床、影像學、胃鏡檢查確診，有TIPS指征（再次出血，難治性腹水）；③術前告知患者TIPS相關情況；④配合完成相關檢查；⑤相關病例資料完整。排除標準：①TIPS禁忌證；②不耐受或不配合；③感染狀態；④Child-Pugh評分≥13分；⑤其他慢性肝病引發肝硬化門靜脈高壓。男性44例，女性31例，年齡32～80歲，平均（56.37±3.12）歲；Child分級：A級21例，B級49例，C級5例；其中靜脈曲張破裂出血60例，難治性腹水10例，靜脈曲張破裂出血合并難治性腹水5例。TIPS術后患者生存最短者20 d，長者至今，中位生存時間910 d，其中≥ 910 d 35 例，＜910 d 40 例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 主要步驟：①血管入路：Seldinger法對右頸靜脈穿刺，成功后導管擴張器適當擴張穿刺口，經由導管置入導絲。②肝靜脈插管：導絲引導下經由頸內靜脈、上腔靜脈、右心房及下腔靜脈將RUPS-100穿刺系統送至肝靜脈（通常為肝右靜脈或肝中靜脈），肝靜脈造影以確定位置，之后交換球囊導管或以導管鍥到肝實質。③門靜脈穿刺：根據患者情況確定穿刺具體位置、穿刺角度，由肝靜脈分支往門靜脈分支穿刺，一般以門靜脈分叉2 cm內肝內門靜脈分支為穿刺點，成功穿刺后將超硬超長導絲置入，之后導絲引入導管。門靜脈造影，且對門靜脈壓力測定。④支架置入：門靜脈造影后逐一引入球囊導管，對肝內門腔分流道適當擴張，于導絲引導下置入支架至肝內分流道，支架近端、遠端分別位于肝靜脈分支、門靜脈主干，成功置入后再次門靜脈造影，對門靜脈壓力測定。所有患者術后給予飲食干預、預防性抗生素應用等干預，同時保持患者大便通暢，出血停止且穩定7 d后根據情況給予抗血小板、抗凝藥物處理。

1.2.2 資料收集收集整理所有患者 TIPS 治療前、治療相關實驗室檢查指標資料，以肝功能 [總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase, ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase, AST）、白蛋白（Albumin, ALB）]、CXCL9、TXA2及PGI2水平為主，其中血清CXCL9水平通過酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，血清TXA2、PGI2水平經由放射免疫法測定。

1.3 觀察指標

觀察記錄患者術前、術后1周、術后2周肝功能變化；測定記錄兩組患者術前、術后1周門靜脈壓力及門靜脈血流指數變化；觀察記錄患者術前、術后2周血清CXCL9、TXA2及PGI2水平；以患者中位生存時間分組，比較生存時間≥910 d與＜910 d患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或隨機分組設計的方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗，相關性分析用Spearman法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TIPS治療前后患者肝功能指標比較

術前、術后1和2周ALT、AST及ALB水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），而TBIL水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1周患者ALT、AST水平較術前上升（P＜0.05），術后2周患者ALT、AST水平較術后1周下降（P＜0.05）。見表1。

2.2 TIPS治療前后患者門靜脈壓力、門靜脈血流指數比較

術前與術后1周患者門靜脈壓力及門靜脈血流比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后1周患者門靜脈壓力及門靜脈血流指數下降。見表2。

2.3 TIPS治療前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較

術前與術后1周患者血清CXCL9、TXA2、PGI2水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后1周患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平下降。見表3。

表1 TIPS治療前后患者肝功能比較 （n =75，±s）

表1 TIPS治療前后患者肝功能比較 （n =75，±s）

時間 TBIL/（μmol/L） ALT/（u/L） AST/（u/L） ALB/（g/L）術前 18.40±4.68 76.35±12.29 64.61±21.13 27.40±3.65術后 1 周 19.92±5.06 89.40±13.84 77.28±13.30 28.31±3.82術后 2周 20.31±7.00 35.47±10.32 43.91±13.67 30.12±4.28 F值 2.964 40.503 23.297 5.136 P值 0.058 0.000 0.000 0.002

表2 TIPS治療前后患者門靜脈壓力、門靜脈血流指數比較（n =75，±s）

表2 TIPS治療前后患者門靜脈壓力、門靜脈血流指數比較（n =75，±s）

時間 門靜脈壓力/mmHg 門靜脈血流指數%術前 31.38±3.19 42.70±11.85術后1周 22.75±4.20 18.68±9.25 t值 20.227 19.717 P值 0.000 0.000

表3 TIPS治療前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較 （n =75，±s）

表3 TIPS治療前后患者血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較 （n =75，±s）

時間 CXCL9/（pg/ml） TXA2/（ng/L） PGI2/（ng/L）術前 315.24±120.68 110.62±21.48 145.69±38.27術后1周 164.02±67.34 85.04±18.36 104.13±34.25 t值 13.930 11.121 9.926 P值 0.000 0.000 0.000

2.4 不同預后患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較

生存時間≥910d患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平與生存時間＜910d比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；生存時間≥910d患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平低于生存時間＜910d者。見表4。

表4 兩組患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較（±s）

表4 兩組患者術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平比較（±s）

PGI2/（ng/L）生存時間≥ 910 d 35 290.95±83.51 89.12±16.35 121.93±29.56生存時間 ＜910 d 40 340.12±96.59 121.26±23.08 159.83±32.65 t值 2.341 6.865 5.240 P值 0.022 0.000 0.000組別 n CXCL9/（pg/ml）TXA2/（ng/L）

2.5 相關性分析

Spearman相關性分析發現，術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平與患者預后（生存時間）呈負相關（P＜0.05）。見表 5。

表5 術前血清CXCL9、TXA2、PGI2水平與患者預后的相關性

3 討論

肝臟血液供應1/3源于肝動脈，2/3源于門靜脈。TIPS人工分流道的建立致使門靜脈血流往肝臟灌注減少，長期可能對肝功能造成影響[9-10]。既往有學者認為，TIPS會損害肝臟，可能造成肝功能衰竭，建議嚴重肝腎功能不全者為TIPS治療禁忌證[11]。童玉云等[12]研究發現，TIPS短期內會損傷肝功能，但中遠期其對肝功能的影響較小。本研究結果顯示，75例肝硬化門脈高壓患者術后1周ALT、AST比術前上升，提示短時間內TIPS可能對肝功能有所損傷，這與TIPS會急性損傷肝臟有關；而術后2周上述指標降低，ALB上升，可見TIPS能有效改善患者腎功能，這可能與TIPS減少肝硬化腹水等發生風險，增加腎小球濾過率有關。門靜脈血流指數主要反映肝臟門脈血流的相對大小，與Child-pugh分級呈負相關[13]。本研究發現，TIPS術后1周門靜脈壓力、門靜脈血流指數比術前下降。分析其原因：TIPS術中門體分流讓部分門靜脈血流至肝靜脈，減少門靜脈灌注，進而門靜脈壓力下降，門靜脈血流指數也降低。

本研究除分析TIPS對肝硬化門靜脈高壓患者肝功能、門靜脈壓力、門靜脈血流指數的影響外，還從肝硬化發生機制方面入手，分析TIPS對血清CXCL9、TXA2及PGI2水平的影響。其中CXCL9屬于CXC亞族（趨化因子）成員之一，體內產生與IFN-γ刺激之巨噬細胞、神經膠質細胞有關。CXCL9釋放是肝星狀細胞等肝臟自然細胞被刺激損傷時作出的應答反應，肝損傷時肝內CXCL9水平上升。本研究結果顯示，TIPS術后1周血清CXCL9水平比術前下降，與丁遠等[14]研究結果相符。這可能與TIPS治療有效改善腎灌注，增強CXCL9腎清除率有關[15]。丁遠等[14]通過多因素Cox回歸分析表明，術前門靜脈血清CXCL9水平是影響乙肝肝硬化門靜脈高壓患者預后的因素。本文通過Spearman相關性分析發現，術前血清CXCL9水平與患者預后呈負相關，即術前CXCL9水平越高，患者生存時間可能越短。楊晉輝等[16]研究表明，血漿TXA2、PGI2參與肝硬化發生、發展過程。TXA2、PGI2與血液流變學有關[17]。肝硬化時內毒素經由門-體通路至體循環，可能引發內毒素血癥，進而促使PGI2過量釋放，同時內毒素能直接促門靜脈系統收縮，增加血中TXA2水平；肝硬化過程中腫瘤壞死因子等細胞因子對血漿PGI2介導以損傷肝組織；肝硬化門靜脈高壓會導致門靜脈、周邊動靜脈血PGI2水平上升。另慢性肝病患者多伴腎功能減低，減少TXA2經由腎臟排泄量。本研究結果顯示，TIPS術后1周血清TXA2、PGI2水平比術前下降，這可能與TIPS術后門靜脈壓力下降，減輕門脈系統淤血，減少內毒素產生，術后腹水及腎功能改善有關。另外本研究還發現，術前血清TXA2、PGI2水平與患者預后密切相關，術前血清TXA2、PGI2水平越高，患者預后可能越差。這可能與TXA2、PGI2水平反映肝硬化病情嚴重程度有關，但關于其機制目前尚不明確。

綜上所述，TIPS治療能有效改善肝硬化門靜脈高壓患者肝功能，促使術后門靜脈壓力、門脈血流指數和血清CXCL9、TXA2及PGI2水平下降；術前血清CXCL9、TXA2及PGI2水平與患者預后呈負相關。