急性失代償性左心室射血分數保留的心力衰竭患者心肌損傷的發生情況及預后

張倩，王春梅，孫曉東，師樹田，魏璐佳，李慶祥，聶紹平

心力衰竭是65歲以上人群住院治療的最常見原因，美國每年有100萬人因心力衰竭入院治療，治療費用高達230億美元[1-2]。這其中幾乎一半具有臨床心力衰竭癥狀的患者是左心室射血分數（LVEF）保留的心力衰竭（HFpEF）患者，這部分患者的預后與LVEF降低的心力衰竭（HFrEF）患者相似[3-4]。

HFpEF定義是LVEF≥50%，合并有左心室舒張功能障礙，收縮功能可以正常，以及合并有心力衰竭的癥狀和體征[5]。當然最近有一些應用超聲心動圖和磁共振成像研究HFpEF結果表明即使LVEF≥50% 的心力衰竭患者也可以存在嚴重的收縮功能不全[6-7]。現階段我們并不完全清楚舒張功能障礙的病理生理機制，只知道其臨床特征是心臟重構，心肌肥大和纖維化[8]。

目前絕大多數有效的內科手段以及外科手術集中于治療HFrEF，比如血管緊張素轉換酶抑制劑，心臟移植[9]和左心室輔助裝置[10]，對于左心室舒張功能障礙的治療則顯得更無助。這也就是為什么近些年來HFrEF的發病率和死亡率有明顯降低，但這種情況并沒有發生在HFpEF患者中的原因[3，11]。為了加強對HFpEF患者管理以及對預后的判斷，我們需要尋找一個生物標志物來幫助進行危險分層。

越來越多的證據表明，循環心肌肌鈣蛋白（cTn）對心力衰竭患者的不良事件有很強的預測作用，如對于急性HFrEF患者預后有很高的預測價值[12-13]，以及對于穩定的HFrEF和HFpEF患者遠期預后也有預測價值[14]。而且cTn檢測技術成熟，結果穩定，目前應用在各個級別的醫院。本研究關注于應用心肌肌鈣蛋白I（cTnI）對急性失代償性HFpEF患者短期預后的預測，爭取為臨床提供一個簡便可行的分層依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續入選2016年1月至2017年1月在我院急診住院的急性失代償性HFpEF患者326例。入選標準[5]：（1）患者具有心力衰竭的癥狀和體征；（2）超聲心動圖提示LVEF≥50%；（3）B型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml和（或） N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml；（4）超聲心動圖提示左心室肥厚，或左心房擴大，或舒張功能不全。排除標準：（1）急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者；（2）心肌損傷非繼發于心力衰竭患者，如嚴重的快速心律失常、藥物毒性和休克；（3）嚴重肝、腎功能不全患者，肌酐清除率＜30 ml/min的患者；（4）嚴重高血壓患者，收縮壓 ＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒張壓＞110 mmHg；（5）3個月內由于HFpEF住過院的患者；（6）慢性阻塞性肺疾病患者；（7） 急性感染患者；（8）3個月內嚴重外傷及（或）手術的患者；（9）腫瘤患者。

1.2 方法

入選患者入院即刻及入院24 h，檢測兩次cTnI水平。統計采用兩次中較高的一次cTnI值。本實驗應用的測定法為ADVIA Centaur測定法[15]，表面健康人群的99百分位數為0.04 ng/ml，方差系數為10%。根據cTnI水平分為cTnI升高（≥0.04 ng/ml）組 185 例和 cTnI正常（＜0.04 ng/ml）組 141 例。

LVEF測量采用二維超聲心動圖進行評估。舒張功能不全定義為舒張早期二尖瓣血流速度（E）/舒張早期二尖瓣瓣環速度（e’）≥ 13，和室間隔e’速度＜9 cm/s，或者側壁e’速度＜9 cm/s。或者是左心房容量指數≥34 ml/m2[16-17]。

1.3 觀察指標

記錄所有患者的年齡、性別、體重指數、LVEF、腎功能、血脂、BNP和cTnI水平。記錄合并癥情況，用藥情況，此次住院時長，30天和180天內的生存情況，以及180天內由于心臟原因的再住院情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0軟件包進行分析。計量資料以均數±標準差或者是中位數（四分位數）表示，采用t檢驗或者是方差分析。計數資料采用例數（率）表示，應用卡方檢驗。應用Cox回歸模型分析判斷預測因子，以危險比（HR）和95%可信區間（CI）表示。應用Kaplan-Meyer 生存曲線進行生存分析。應用受試者工作特征（ROC）曲線用于判斷cTnI預測180天死亡率的敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較（表1）

共185例（56.7%）HFpEF患者cTnI升高。cTnI升高組男性比例，合并吸煙史比例，血肌酐水平，cTnI水平，BNP水平，本次住院時長，30天和180天的全因死亡率均明顯高于cTnI 正常組（P均＜0.05）；LVEF低于cTnI 正常組（P＜0.05）。雖然cTnI升高組在180天內的心臟原因再住院率，合并心房顫動病史和腦血管病史比例有增高趨勢，但兩組差異無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療；CABG：冠狀動脈旁路移植術；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；BNP：B型利鈉肽；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa

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2.3 兩組患者的生存曲線（圖1）

與cTnI 正常組比，cTnI 升高組的30天死亡率和180天死亡率有明顯增加（P＜0.05）。兩組患者180天的Kaplan-Meyer生存曲線顯示了兩組的生存差異（P均＜0.05）。

2.4 cTnI和BNP的相關性

Pearson檢驗cTnI和BNP之間呈正相關（r=0.33，P=0.016）。Cox多因素回歸模型分析（表2）：cTnI升高（≥0.04 ng/ml）、BNP水平、年齡是預測急性失代償性HFpEF患者30天全因死亡的獨立危險因素（P均＜0.05）。cTnI升高、BNP水平、年齡、心房顫動史是預測急性失代償性HFpEF患者180天全因死亡的獨立危險因素（P均＜0.05）。

表2 Cox多因素回歸分析30天和180天死亡率的獨立危險因素

2.5 cTnI預測急性失代償性HFpEF患者180天死亡率的ROC曲線（圖2）

圖2 cTnI預測HFpEF患者180天死亡率的ROC曲線

cTnI用來預測急性失代償性HFpEF180天死亡率的界值是0.10 ng/ml，其準確性是63%（95%CI：58%～68%，P＜0.05），敏感度是76.2%，特異度是51.5%。

3 討論

本研究的多因素回歸分析發現，年齡、心房顫動史是預測急性失代償性HFpEF患者180天全因死亡的獨立危險因素。這與之前的很多研究是一致的[3，11，18]。HFpEF女性占比更高的原因可能和女性的左心室更容易發生僵硬、肥大和舒張功能減低有關，這也是HFpEF病理生理改變的特點[8，19]。

之前的很多研究結果并不一致，HFpEF患者30天和180天的全因死亡率存在波動。這可能基于研究設計和入選患者標準的不同。如Bhatia等[3]研究了880例HFpEF患者發現30天和1年死亡率分別是5.3%和22.2%。也有報道認為HFpEF的年死亡率在5%～8%要好于HFrEF[20]。而歐洲慢性心力衰竭調查（MISCHF）認為HFpEF患者3個月到1年的死亡率從10%升到17%[21]。考慮到由于排除了阻塞性肺疾病患者和嚴重腎功能不全患者，本研究的30天和180天全因死亡率和許多研究結果是一致的。

本研究結果表明，cTnI升高（≥ 0.04 ng/ml）是30天和180天死亡的獨立危險因素，這說明對于急性失代償性HFpEF患者cTnI的測量在早期風險評估和短期預后上有一定價值。但應強調的是，由于本研究的樣本例數有限，而本病的短期死亡率偏低，本研究對死亡預測的把握度仍需進一步提高。

目前為止，心力衰竭患者cTn升高的機制并不明確，但根據推測可能是多種機制聯合作用的結果。包括心內膜下心肌缺血導致心肌壞死，炎癥因子或者氧化應激導致的心肌死亡，心肌冬眠或者心肌凋亡導致的細胞裂解[22-23]。另外，在心力衰竭患者中，也存在一些受損的心肌細胞，雖然這些細胞還存活，但細胞膜通透性明顯增加，導致胞漿滲漏，cTn升高[24-25]。最新研究認為，那些沒有壞死的心肌細胞釋放整體cTn，是由于拉伸機制介導的一種整合效應[26]。也有研究認為，心力衰竭時細胞改變了鈣處理過程，使得細胞內鈣超載，活化了細胞內的蛋白水解酶，使cTn片段釋放到血液中[27]。以上過程的共同特點是cTn的裂解、釋放，將加速心功能的惡化和心力衰竭的進展。近來，歐洲的一項大型觀察性研究顯示低水平的循環cTn和心力衰竭患者的遠期不良預后相關[28]。ADHERE研究也認為，急性心力衰竭患者包括HFpEF和HFrEF，入院cTnI水平升高，預示著住院死亡率的增加（8.0% vs 2.7%，P＜0.001）[12]，這種聯系獨立于入院生命體征、實驗室檢查和人口學其他特征。

目前一些觀點認為，cTnI對不同病因導致的急性心力衰竭有著不同的預測價值。本研究cTnI升高組和cTnI正常組缺血性心力衰竭所占比例差異無統計學意義。ADHERE研究中[12]，缺血性心力衰竭在cTn陽性組占比53%，在cTn陰性組占比52%（P＞0.05）。在cTn陽性組，缺血性心力衰竭患者的死亡率為8.4%，無缺血性心力衰竭患者的死亡率為7.4%；在cTn陰性組有無缺血性心力衰竭患者死亡率分別為2.8%和2.6%（P＞0.05）。至少缺血性心力衰竭這種病因在大規模臨床研究中證實對cTn是否陽性，對預測急性心力衰竭的預后無明顯的判斷價值。小規模的EFFECT 研究[29]，研究了2 025例急性心力衰竭患者（包括ACS患者），在不同病因的亞組分析中，cTn對不同病因導致心力衰竭患者的預后的判斷價值沒有差異。

本研究結果顯示cTnI和BNP之間存在著正相關。BNP水平也是30天和180天死亡的獨立預測因子。心力衰竭時左心室壁應力增加，心肌細胞伸展，導致心肌細胞分泌大量的BNP。BNP水平與左心室舒張末壓有很好的相關性。雖然有研究認為在急性失代償性心力衰竭時HFpEF患者的BNP水平要低于HFrEF患者，但多數研究認為在兩種心力衰竭中，血清BNP水平對預后均有預測價值。觀察了18 000例患者的急性失代償性心力衰竭研究（ADHERE），發現BNP是HFpEF院內死亡的獨立預測因素[30]。Kang等[31]觀察了1 670例心力衰竭患者，發現NT-proBNP對1年的全因死亡和再住院率均有預測價值，不管是HFrEF還是HFpEF患者[32-33]。

目前對于HFpEF的治療仍然沒有很多辦法，評估新型抗心力衰竭藥物如沙庫巴曲/纈沙坦對比纈沙坦對HPrEF死亡率及再住院率影響的Paragon試驗還在進行當中。除利尿劑顯示獲益外，在HFrEF患者中應用普遍的β受體阻滯劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑均未顯示對遠期預后有益[34]。這與本研究結果相仿，本研究結果顯示治療藥物對30天及180天死亡率無影響。

本研究已經證實cTnI升高是HFpEF患者30天和180天預后的獨立危險因素，這為急性失代償HFpEF患者的危險分層提供了依據。本研究仍然存在一些局限性，如患者例數較少；超聲心動圖醫師對于舒張功能障礙測量的準確性需要進一步提高，必要時可行右心導管檢查以明確一些潛在舒張功能障礙者；隨訪天數較少，對于遠期預后的判斷缺乏認識。