關于光老化和環境污染及抗氧化劑的新認識

張曉卉,馬良娟

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚科，哈爾濱 150001)

隨著醫學研究和科技的進步，人類預期壽命的延長，人們不僅注重身體健康，也更希望外觀年輕。日常暴露于紫外線以及環境中的各種污染物會加速皮膚老化。因此在皮膚老化方面，不僅要考慮光老化作用，還要考慮外界環境的作用，環境污染物也會損傷皮膚。研究發現，芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)在保護皮膚屏障功能、調節色素沉著、環境應答以及皮膚免疫中起關鍵作用[1]。需要注意的是，皮膚中AHR激活的結果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異。現就皮膚光老化的機制、環境污染物對皮膚的不利影響以及具有保護作用的抗氧化劑進行綜述，以期指導皮膚科醫師的臨床用藥。

1 皮膚的光老化

皮膚是人體最大的器官，覆蓋于人體表面，具有屏障、感覺、調節體溫、免疫以及代謝等多種功能。皮膚老化分為內源性老化和外源性老化，內源性老化主要受內分泌、免疫、營養狀況等的影響，隨年齡的增長而發生，屬于生理性老化；外源性老化是指皮膚受外在因素影響而導致的皮膚老化，如長期受紫外線輻射等。光老化是指皮膚長期受紫外線輻射而引起的老化，主要是紫外線A和紫外線B。紫外線照射最初會導致皮膚變黑，后逐漸出現色素沉著，皮膚變得干燥、粗糙，并產生皺紋。皮膚光老化在引起皮膚衰老的同時，也可能會引起多種皮膚病，如日光性角化病、鱗狀細胞癌等。面頸部、上胸部、手部以及前臂等暴露區域最易發生光老化。生活在日光照射強烈的區域，皮膚白皙的人接受大量紫外線照射后，會發生嚴重的光老化。陽光是紫外線的主要來源，也是光老化的主要原因。紫外線C幾乎完全被臭氧層吸收，不會影響皮膚。紫外線B會影響皮膚(表皮)表層并導致曬傷。在夏季，10點到14點之間，紫外線B的輻射劑量占年平均紫外線B輻射劑量的70%[2]。紫外線A對皮膚的影響較小，但穿透力極強，是紫外線B的500～1 000倍，其可影響皮膚基底層和真皮層，因此皮膚可表現出更為嚴重的損傷[2]。最近認為，紫外線A可與環境污染物協同作用，引發皮膚癌[3]。此外，紅外輻射可能會誘發皮膚損傷，并導致皮膚光老化[4]。皮膚中發生的變化與皮膚和環境的相互作用相關，環境污染物也會損傷皮膚。皮膚的老化也與個人生活方式有關，吸煙或過度暴露于輻射、不良飲食、過量飲酒以及糖尿病等會顯著加速皮膚的老化[5]。

2 光老化的形成機制

DNA損傷、抗氧化劑的消耗、炎癥反應、膠原蛋白和彈性蛋白的降解是紫外線誘發皮膚損傷的重要機制。這些效應不僅與紫外線的直接光化學作用有關，而且與紫外線輻射后產生的自由基，特別是活性氧類(reactive oxygen species，ROS)有關。ROS水平升高會導致細胞DNA、蛋白質以及脂質的氧化損傷[6]。紫外線輻射可通過升高基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的水平、減少結構膠原和彈性蛋白的水平重塑細胞外基質[7]。在分子水平，紫外線輻射會激活皮膚中角質形成細胞和成纖維細胞的細胞表面受體，從而啟動信號轉導級聯反應，使MMP的表達增加，MMP增加會引起皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白纖維降解，而促炎細胞因子(如白細胞介素)會抑制膠原蛋白的合成，并增加膠原蛋白降解[8]。

蛋白質、脂質以及DNA分子最易受氧化損傷，這種損害可能會干擾細胞的正常功能，并最終導致炎癥反應和癌癥。在蛋白質中，脯氨酸、組氨酸、精氨酸以及半胱氨酸易受羥自由基和氧化損傷的攻擊，修復受損的蛋白質需要合成新的蛋白質[9]。高水平的ROS可直接攻擊細胞膜并誘導脂質過氧化。脂質過氧化是ROS降解細胞膜多不飽和脂肪酸的過程，是衰老、癌癥等疾病的關鍵病理生理事件[10]。

核酸也會受到ROS的攻擊。與蛋白質不同，當核酸受到ROS的攻擊時可通過復雜的機制進行修復。核苷酸切除修復和堿基切除修復兩種機制可修復皮膚細胞的DNA損傷，其中堿基切除修復主要修復ROS誘導的DNA損傷，而核苷酸切除修復主要影響紫外線輻射對DNA的損傷[2]。雖然這兩種機制修復了DNA損傷，但遺傳物質仍可能發生變化，可能會引起病變和老化。皮膚經紫外線照射后可能會引起急性紅斑和慢性損傷，而慢性損傷最為嚴重的后果包括皮膚過早老化和皮膚癌[11]。

3 環境污染物引起的皮膚損害

3.1UVA輻射和揮發性污染物的協同損害 紫外線照射可直接導致皮膚光老化，而環境污染物可通過多種機制顯著損害暴露的皮膚。城市中普遍存在污染物，如苯并芘可因發電廠化石燃料的不完全燃燒而出現在空氣、食物及水中；汽車尾氣、加熱器以及香煙煙霧會導致皮膚的外在老化。在城市，這些化學污染物的水平一般遠低于毒性或致瘤水平，但兩種亞致癌物——苯并芘和紫外線A聯合作用可誘導DNA損傷，影響皮膚的生理和代謝方式，最終增加發生外源性老化和皮膚癌的可能[12]。

3.2臭氧 臭氧是毒性最大的環境污染物之一，臭氧本身不是自由基，也不能穿透皮膚，其毒性很大程度上是由于與產生自由基的不飽和脂肪相互作用，并消耗皮膚的抗氧化劑導致的。臭氧暴露不僅會影響皮膚最外層的抗氧化水平和氧化標志物，還會在皮膚更深的細胞層誘導氧化應激[13]；通過觸發炎癥反應對深層細胞層產生影響[14]。這種炎癥反應會導致皮膚過早老化。

3.3顆粒物污染造成的損害 研究表明，顆粒物可透過皮膚，經皮膚和毛囊通過AHR誘導皮膚老化，而較大的空氣顆粒物也會通過氧化應激和炎癥反應直接損傷皮膚[3]。這些顆粒會積累在角質層中，從而損害皮膚的屏障功能[15]。

3.4AHR AHR是最近發現的一種配體激活的轉錄因子，可調節和保護角質形成細胞、黑色素細胞以及成纖維細胞，在保護皮膚屏障功能、調節色素沉著、環境應答以及皮膚免疫中起關鍵作用。AHR在所有皮膚細胞(角質形成細胞、成纖維細胞、黑素細胞、調節性T細胞等)中均高表達。AHR可與多種內源性或外源性配體結合，可防止紫外線和環境中的污染物造成的威脅，可調節黑素生成(通過控制黑色素細胞增殖和黑色素合成)，參與皮膚病的發病機制，在胚胎和器官發育以及調節皮膚免疫和免疫抑制方面也有重要作用。

AHR的配體包括環境臭氧、化學物質，如多環芳烴以及皮膚上寄生微生物產生的多環芳烴吲哚衍生物[16]，如馬拉色菌(皮膚表面的嗜脂性酵母菌)等[17]。在無外源性配體的情況下，通過產生內源性配體維持和調節健康皮膚中AHR信號的轉導以確保皮膚穩態。

皮膚中AHR信號轉導的改變是否有有益作用主要取決于所患疾病，如AHR抑制可保護皮膚免受環境毒素(臭氧和多環芳烴)或紫外線輻射引起的有害AHR的過度激活，從而降低皮膚老化和皮膚癌的發生風險；AHR刺激對特應性皮炎、銀屑病以及潛在白癜風的治療可能有有益作用[3]。Haarmann-Stemmann等[1]提出，皮膚中AHR激活的結果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異。

4 抗氧化劑在光老化和環境損害方面的作用

皮膚組織存在由酶和其他非酶物質組成的抗氧化系統，以抵抗各種氧化物質。表皮和真皮均具有這種防御系統，但表皮中的水平較高[9]。紫外線輻射后會影響皮膚的抗氧化性，照射后皮膚所有層中抗壞血酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、泛醇等都將耗盡。對體外培養的皮膚細胞和小鼠皮膚的研究表明，紫外線輻射誘導的損傷涉及ROS的產生和內源性抗氧化劑的消耗[18]。內源性和外源性抗氧化劑在降低皮膚細胞氧化應激中起重要作用。內源性防御機制減少、ROS生成增加、氧化劑過度積累，導致皮膚老化加速，皮膚氧化還原系統失衡[19]。

目前，抗氧化劑的局部應用已經在皮膚科開展，并且希望也能用于化妝品中。局部應用抗氧化劑以預防和消除自由基最關鍵的是制劑的穩定性，因為抗氧化劑在大部分情況下是非常不穩定的，并易被氧化。此外，抗氧化劑必須能被皮膚適當吸收，能以活性形式到達更深層組織，并保持足夠長的時間以達到所需的效果[20]。

5 具有保護作用的抗氧化劑

有益的富含維生素的食物被認為是天然的抗氧化劑。研究發現，維生素C可以增加膠原蛋白的含量，防止紫外線A和紫外線B的輻射損傷，糾正色素沉著，改善炎性皮膚狀況[21]。局部用類維生素A是治療光老化的主要藥物，臨床和組織學結果均證明了它的有效性[2]。類維生素A不僅可以修復光老化的皮膚，還可以預防光老化[22]。但有研究發現，使用視黃酸易發生視黃酸皮炎，即應用部位出現了紅斑和鱗屑，減少治療劑量和頻率可以減輕癥狀[23]。泛癸利酮可抑制白細胞介素6的產生，而白細胞介素6可通過旁分泌方式刺激真皮中的成纖維細胞，使MMPs的生成增加。泛癸利酮還可以抑制真皮纖維成分的降解，從而減輕皮膚皺紋，使皮膚年輕化[24]。據報道，泛癸利酮通過增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶強烈抑制由紫外線B引起的氧化應激[25]。另外有研究表明，類胡蘿卜素可以抑制ROS的生成，從而防止紫外線照射后引起的脂質過氧化、抗氧化酶失活以及DNA損傷[26]。

某些非維生素植物源性成分可能對防止皮膚老化、皮膚防曬以及皮膚癌等有益。研究表明，許多植物化合物具有保護皮膚免受紫外線輻射的影響[2]。綠茶多酚可作為紫外線誘導的皮膚損傷的保護劑，具有抗炎、抗癌以及抗衰老等作用，這可能與綠茶多酚的抗氧化特性有關[27-28]，可作為新的光防護劑。枸杞多糖通過有效清除ROS、減少DNA損傷，保護角質形成細胞免受紫外線的損傷。枸杞多糖的保護作用部分是通過活化細胞轉錄因子/抗氧化反應元件途徑、抑制紫外線B誘導的p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、抑制胱天蛋白酶3激活和MMP-9的表達[29]。枸杞多糖通過增強內源性防御機制，潛在地防止來自污染環境的氧化損傷。黃芩中的漢黃芩素、黃芩苷以及黃芩素均具有抗氧化能力，而最新研究表明，黃芩素和漢黃芩素可防止紫外線B誘導的損害[30]。紫檀芪能有效激活磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路，促進核因子E2相關因子2的核易位，并誘導抗氧化酶的表達，從而避免紫外線B誘導的氧化應激[31]。高良姜素具有抗ROS的活性。有研究表明，高良姜素可通過抑制核因子κB的激活，降低炎性因子的表達，從而保護人皮膚成纖維細胞[32]。以上研究表明，高良姜素可能是開發天然抗衰老產品的潛在候選者。咖啡屬阿拉伯咖啡提取物通過抑制紫外線誘導的氧化應激和炎癥而表現出抗光損傷的活性，因此可用于抗氧化、抗炎癥以及抗光損傷[33]。細胞研究發現，大蒜可減弱紫外線誘導的細胞內ROS的生成，并顯著抑制促炎細胞因子(白細胞介素6和白細胞介素1)的產生[34]，表明大蒜可能具有良好的抗衰老潛力。研究表明，口服和(或)外用甜瓜濃縮液具有良好的抗氧化性能，可能是一種有效的光保護策略[35]。局部應用或口服桃花提取物可減輕紫外線誘導的無毛小鼠表皮增厚、MMP-13的表達和促炎細胞因子的產生，表明桃花提取物可能在預防和治療皮膚老化中具有潛在意義[36]。

需要注意的是，抗氧化劑的應用還涉及劑量的問題。盡管補充維生素能有效保護皮膚免受曬傷，但所用維生素的劑量一般要遠遠高于常規飲食攝入量[37]。不同抗氧化劑的聯合應用可以起到協同作用[21](如維生素C和維生素E組合[38])，抗氧化作用增強。

6 小 結

目前，紫外線輻射可引起皮膚光老化已廣為熟知，然而僅考慮紫外線的作用較為局限。外界環境復雜多樣，隨著環境污染的加重，也需考慮苯并芘、臭氧以及顆粒物等污染物對皮膚老化的影響。因此，要把環境污染與紫外線輻射有機地聯系起來，從而綜合考慮對皮膚老化的影響。此外，皮膚中AHR激活的結果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異。

在防治皮膚老化方面，可選用高防曬指數的化妝品，紫外線A 聯合紫外線B的防曬劑；也可局部應用抗氧化劑的有效制劑，如L-抗壞血酸和α-生育酚可用于防止環境毒素和紫外線照射。隨著研究的不斷深入，相信將來會有更多的抗氧化劑被人們發現和應用。