惡性胸腔積液治療的研究進(jìn)展

龍 婧，鄭 琪，馬婕群，張彥兵，廖子君※

(1.西安醫(yī)學(xué)院研究生處，西安 710068； 2.陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，西安 710061)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)由惡性腫瘤侵犯胸膜引起，包括胸膜原發(fā)腫瘤和其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的胸腔積液[1]。在腫瘤患者的胸腔積液脫落細(xì)胞或胸膜活組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，方可確診MPE。肺癌、乳腺癌、淋巴瘤是MPE最常見(jiàn)的病因，5%～10%的MPE找不到原發(fā)病灶，但幾乎所有的惡性腫瘤均可能發(fā)生MPE[1]。MPE是晚期腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥之一，可引起胸痛、呼吸困難、乏力、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量；MPE患者預(yù)后較差，中位生存時(shí)間為3～12個(gè)月，與原發(fā)腫瘤的類型和分期有關(guān)[1-2]。MPE的治療原則主要是減輕患者癥狀，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。隨著對(duì)MPE發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療手段和藥物不斷改進(jìn)，經(jīng)過(guò)多項(xiàng)Ⅱ～Ⅲ期臨床研究的驗(yàn)證，MPE的療效已得到明顯提高。MPE治療已經(jīng)不局限于傳統(tǒng)的留置胸腔引流管和胸膜固定術(shù)，胸腔內(nèi)灌注治療(intrapleural perfusion therapy，IPT)逐漸成為主流。新型胸腔灌注藥物[如奈達(dá)鉑、洛鉑、貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素和重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmh-TNF)等]的出現(xiàn)，不但明顯提高了MPE的療效，不良反應(yīng)也明顯降低。現(xiàn)對(duì)MPE的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床治療提供新的思路。

1 留置胸腔引流管和胸膜固定術(shù)

目前，將留置胸腔引流管(indwelling pleural catheter，IPC)作為MPE的一線治療尚未達(dá)成共識(shí)。對(duì)于預(yù)期生存時(shí)間短(<1個(gè)月)、體質(zhì)差的MPE患者，通過(guò)反復(fù)穿刺引流胸腔積液可有效緩解呼吸困難等癥狀，但反復(fù)穿刺會(huì)造成胸膜炎和纖維蛋白性胸腔小室形成，且胸腔穿刺引流后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率高[1]。目前，臨床多采用IPC引流胸腔積液。IPC創(chuàng)傷小，使用方便，價(jià)格低廉，尤其對(duì)院外復(fù)發(fā)性MPE療效明顯。IPC可緩解胸膜固定術(shù)不能解除的支氣管內(nèi)阻塞和不可逆性肺阻塞引起的呼吸困難，并發(fā)癥較少，IPC后1個(gè)月內(nèi)超過(guò)90%的患者的臨床癥狀得到不同程度改善，70%的患者出現(xiàn)胸膜自發(fā)性的粘連固定[1-2]。

胸膜固定術(shù)通過(guò)化學(xué)或機(jī)械性方式誘發(fā)胸膜炎癥、纖維化，促進(jìn)臟層和壁層胸膜的粘連，消除胸膜腔，阻止MPE的反復(fù)積聚[1]。兩層胸膜的完整對(duì)合，可提高胸膜固定的成功率。化學(xué)性胸膜固定術(shù)是借助胸腔鏡或胸腔引流管向胸腔內(nèi)注入硬化劑，使胸膜發(fā)生化學(xué)性粘連的方法，目前常用的硬化劑有滑石粉、博來(lái)霉素、四環(huán)素等[1]。機(jī)械性胸膜固定術(shù)通過(guò)物理方法刺激胸膜，進(jìn)而促進(jìn)胸膜粘連。胸膜固定術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥是胸痛和發(fā)熱，此外，可引起氣胸、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺炎、感染、低血壓、休克、繼發(fā)性肺水腫等，其中，急性呼吸窘迫綜合征是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。胸膜固定術(shù)一般推薦用于胸腔穿刺后癥狀改善、預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月、胸膜對(duì)合良好的患者[1-2]。

滑石粉可能是最有效的胸膜硬化劑。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)，IPC聯(lián)合滑石粉胸膜固定術(shù)治療MPE的有效率顯著高于單獨(dú)使用IPC的患者(43%比23%，P=0.008)，兩者不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了IPC聯(lián)合滑石粉胸膜固定術(shù)治療MPE的潛在優(yōu)勢(shì)[3]。但目前為止，我國(guó)還沒(méi)有用于胸膜固定術(shù)的滑石粉[1]。

2 IPT

既往臨床研究和實(shí)踐曾嘗試多種有創(chuàng)療法治療MPE，如胸膜切除術(shù)、胸腔鏡下治療等，但創(chuàng)傷較大，不良反應(yīng)較多，且MPE患者已進(jìn)入腫瘤晚期，體能狀態(tài)欠佳，耐受性差，難以臨床推廣。全身治療(化療或靶向治療)僅適合于一小部分對(duì)治療藥物敏感且合并MPE的惡性腫瘤(小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等)[1]。對(duì)于大多數(shù)MPE患者來(lái)說(shuō)，胸腔置管引流積液的同時(shí)，胸腔灌注抑制胸腔積液再生的藥物成為常用的治療方法。近年來(lái)，除了傳統(tǒng)的化療藥外，部分分子靶向藥物也在IPT中表現(xiàn)出良好的療效。

2.1化療藥物 IPT常用的藥物有鉑類、氟尿嘧啶、紫杉烷類等，以鉑類最為常用。鉑類包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑等，以順鉑在臨床應(yīng)用最廣泛，療效肯定，但消化道反應(yīng)和腎毒性明顯，臨床應(yīng)用受限。卡鉑不良反應(yīng)相對(duì)較輕，但療效并不優(yōu)于順鉑，與順鉑有交叉耐藥，骨髓抑制明顯，故在MPE治療中較少應(yīng)用。

奈達(dá)鉑屬于第二代鉑類，與順鉑作用機(jī)制類似，無(wú)交叉耐藥，不良反應(yīng)較輕，耐受性更好。一項(xiàng)探討奈達(dá)鉑治療肺癌MPE的有效性與安全性研究，將62例肺癌伴MPE患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組單純引流排盡胸腔積液，試驗(yàn)組排盡胸腔積液后給予奈達(dá)鉑胸腔灌注，試驗(yàn)組有效率為87.10%，對(duì)照組為64.52%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。一項(xiàng)最新的有關(guān)順鉑和奈達(dá)鉑IPT安全性和有效性比較的回顧性臨床研究顯示，一次腔內(nèi)給藥劑量為80 mg/m2的奈達(dá)鉑組和40 mg/m2的順鉑組療效相當(dāng)，順鉑組胃腸道不良反應(yīng)和異常血清肌酐水平的發(fā)生率顯著高于奈達(dá)鉑組，其他不良反應(yīng)兩組相當(dāng)，故認(rèn)為順鉑(第一代鉑類)和奈達(dá)鉑(第二代鉑類)作為胸腔灌注藥物治療MPE療效相當(dāng)，但奈達(dá)鉑方案毒性小，耐受性更好[5]。

洛鉑(第三代鉑類)具有DNA烷基化活性，可與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，引起鏈間交叉和DNA變性，還可延遲或抑制DNA修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，洛鉑能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，阻滯細(xì)胞周期，抗腫瘤效果與順鉑接近，無(wú)完全交叉耐藥[6]。洛鉑不良反應(yīng)小，易溶于水，且穩(wěn)定性好。胸腔內(nèi)灌注洛鉑治療MPE療效和安全性尚可，主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、骨髓抑制。對(duì)既往使用順鉑或順鉑治療失敗的患者仍可能有效，且脫發(fā)、腎毒性、神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)均較輕[7-9]。

總之，胸腔內(nèi)灌注鉑類藥物治療MPE安全有效，順鉑與奈達(dá)鉑的療效相當(dāng)，奈達(dá)鉑毒性小，耐受性更好；第三代洛鉑的作用機(jī)制與順鉑不同，對(duì)于順鉑耐藥的患者仍可能有效。目前，有關(guān)胸腔內(nèi)灌注化療藥物治療MPE的研究相對(duì)較少，尤其缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍有待進(jìn)一步的研究。

2.2貝伐單抗 腫瘤血管生成是促血管生成因子與抑血管生成因子調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程，在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，抑制其過(guò)程將明顯阻止腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤血管發(fā)生和形成過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是關(guān)鍵的血管形成刺激因子。VEGF是一種與內(nèi)皮細(xì)胞具有高親和力的糖蛋白，與特異性受體結(jié)合后，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，增加血管通透性，誘導(dǎo)膠原酶等的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移活性[10]。研究表明，腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸膜后，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是MPE形成的重要機(jī)制[11]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，尤其是VEGF-A，可特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存、遷移和轉(zhuǎn)移，因此VEGF是腫瘤治療中抗血管生成的主要靶點(diǎn)。

貝伐單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合的單克隆抗體，可與VEGF-A分子發(fā)生特異性結(jié)合，阻止VEGF-A與其受體VEGFR-2結(jié)合，阻斷VEGF-VEGFR通路，抑制腫瘤血管生成信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)，最終阻礙腫瘤新血管生長(zhǎng)、阻斷抗腫瘤細(xì)胞凋亡的自分泌信號(hào)、改變腫瘤血管和血流的功能，以發(fā)揮抗腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用[12]。目前，貝伐單抗主要用于晚期結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。

研究發(fā)現(xiàn)，胸腔內(nèi)灌注貝伐單抗聯(lián)合鉑類藥物治療MPE的有效率較單獨(dú)使用鉑類藥物明顯增加，并且可顯著緩解胸痛、呼吸困難等臨床癥狀；貝伐單抗主要是通過(guò)降低VEGF的表達(dá)來(lái)抑制MPE形成。兩組藥物治療的主要不良反應(yīng)均為骨髓毒性、高血壓、消化道反應(yīng)和肝腎損害，與鉑類單藥組相比，貝伐單抗組不良反應(yīng)無(wú)明顯增加[13-14]。但是，貝伐單抗價(jià)格昂貴，且缺乏治療MPE的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，故臨床應(yīng)用較少。

2.3重組人血管內(nèi)皮抑制素 重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種有效的血管生成抑制劑，可在不同階段發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用，可阻斷VEGFR-2的磷酸化，抑制VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，并作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管生成；抑制腫瘤細(xì)胞中VEGF的表達(dá)和蛋白水解酶的活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞休眠或消退；阻止新生內(nèi)皮細(xì)胞附著于基質(zhì)蛋白，引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖等[15-17]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，胸腔內(nèi)灌注血管內(nèi)皮抑制素可抑制胸腔內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，并有效防止MPE形成[18]。有學(xué)者向肺癌伴MPE的小鼠胸腔內(nèi)分別注入高濃度重組人血管內(nèi)皮抑制素(30 mg/kg)、低濃度重組人血管內(nèi)皮抑制素(8 mg/kg)，對(duì)照組灌注貝伐單抗(5 mg/kg)，每3天注射1次，觀察胸腔積液量、微血管密度(micro blood vessel density，MVD)、淋巴管微血管密度(lymphatic micro vessel density，LMVD)、VEGF-A和VEGF-C的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，高濃度重組人血管內(nèi)皮抑制素治療組胸腔積液量、胸膜腫瘤病灶數(shù)明顯減少，MVD和VEGF-A表達(dá)水平、LMVD和VEGF-C的表達(dá)水平明顯下降[19]。周明等[20]向MPE裸鼠胸腔內(nèi)注入重組人血管內(nèi)皮抑素發(fā)現(xiàn)，MPE量減少與裸鼠胸腔腫瘤組織MVD下降呈正相關(guān)，且重組人血管內(nèi)皮抑素以及重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射后，MPE裸鼠胸腔VEGF-α表達(dá)下降、低氧誘導(dǎo)因子α表達(dá)升高。

秦叔逵等[21]的一項(xiàng)納入MPE中等量以上(臥位B超檢查胸腔積液≥3 cm，坐位B超檢查胸腔積液≥4 cm，并伴有胸悶、氣短等臨床癥狀)患者的前瞻性、多中心Ⅲ期臨床研究，將患者隨機(jī)分為A組(重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥組)、B組(順鉑單藥組)和C組(重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組)，觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素治療MPE的療效和安全性發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素與順鉑具有協(xié)同作用，可提高療效，其腔內(nèi)聯(lián)合給藥治療MPE(尤其是對(duì)血性MPE)具有較好療效，能延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，改善生活質(zhì)量，且并不增加化療藥物的不良反應(yīng)。此外，一項(xiàng)納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1 066例患者對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物治療MPE療效的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，胸腔內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療MPE與胸腔內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥比較，前者具有更好的客觀緩解率和疾病控制率(均P<0.001)[22]。

2.4rmh-TNF 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是由活化的單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和其他多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)因子，參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)控、細(xì)胞凋亡等多種信號(hào)傳導(dǎo)通路。TNF根據(jù)來(lái)源和分子結(jié)構(gòu)不同主要分為T(mén)NF-α和TNF-β，TNF-α是目前發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子。天然TNF-α經(jīng)過(guò)一系列結(jié)構(gòu)改造后得到衍生物rmh-TNF，與天然TNF-α相比，其抗腫瘤活性高，不良反應(yīng)小。研究發(fā)現(xiàn)，rmh-TNF具有高效低毒的雙重優(yōu)點(diǎn)，可有效地殺傷體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯的毒性[23]。rmh-TNF抗腫瘤作用機(jī)制較為復(fù)雜，主要有以下幾種：①直接殺傷腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和其他殺傷細(xì)胞通過(guò)機(jī)體免疫功能對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷和溶解作用，而rmh-TNF可增強(qiáng)兩者的細(xì)胞毒作用[24]。②抑制腫瘤血管生成。rmh-TNF作用于腫瘤微血管系統(tǒng)，通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮屏障破壞，使血管血栓形成，阻斷腫瘤血供，最終引起腫瘤細(xì)胞死亡[25]。③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。rmh-TNF與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而抑制細(xì)胞增殖[26]。研究還發(fā)現(xiàn)，rmh-TNF可下調(diào)胸腔脫落腫瘤細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。

秦叔逵等[28]的一項(xiàng)納入916例惡性體腔積液患者的大型前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究，對(duì)患者行rmh-TNF 300萬(wàn)單位/次腔內(nèi)灌注治療顯示，客觀緩解率為62.44%，疾病控制率為97.27%，主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和胸痛，未見(jiàn)4級(jí)以上不良事件，療效和安全性評(píng)價(jià)可，推薦臨床應(yīng)用，尤其對(duì)初始的MPE患者療效更佳。臨床rmh-TNF作為IPT藥物的主要不良反應(yīng)是胸痛和發(fā)熱，為降低不良反應(yīng)發(fā)生率，獲得最佳療效，Li等[23]比較單次胸腔灌注不同劑量(200萬(wàn)單位和300萬(wàn)單位)rmh-TNF的有效性和安全性發(fā)現(xiàn)，灌注300萬(wàn)單位較200萬(wàn)單位的有效率更高，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此，臨床推薦rmh-TNF作為IPT藥物的單次給藥劑量為300萬(wàn)單位。

3 高溫胸腔內(nèi)化療

由于高溫的抗腫瘤作用，腫瘤的熱療作為輔助治療已經(jīng)開(kāi)始在MPE臨床治療中發(fā)揮重要作用，有關(guān)熱療抗腫瘤的作用機(jī)制也逐步清晰。研究發(fā)現(xiàn)，人體體溫通過(guò)血管擴(kuò)張、血流加速、散熱加快等自我調(diào)節(jié)機(jī)制，保證體溫升高至42.5～43 ℃時(shí)，正常組織損傷不大，且能夠修復(fù)[29]。但腫瘤組織本身血管發(fā)育異常，散熱困難，腫瘤細(xì)胞升溫至39～40 ℃時(shí)，生長(zhǎng)受到抑制；當(dāng)溫度升至40～42 ℃時(shí)，細(xì)胞嚴(yán)重受損，可短時(shí)間內(nèi)發(fā)生死亡，應(yīng)用此原理發(fā)展為臨床熱療。熱療本身既能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能增加腫瘤細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)藥物在局部滲透和吸收，促使藥物在局部聚集和攝取，提高藥物作用濃度，加快藥物反應(yīng)速度，從而提高藥物的抗腫瘤療效[30]。熱療還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，對(duì)正常組織損傷較小，與部分化療藥物聯(lián)用后有增敏和協(xié)同作用。高溫腹腔內(nèi)化療已被廣泛用于惡性腹腔積液的治療，或作為手術(shù)切除腹部腫瘤后微小癌變的預(yù)防策略，但高溫胸腔內(nèi)化療(high temperature thoracic chemotherapy，HITHOC)治療MPE的研究相對(duì)較少。

一項(xiàng)納入27篇文章對(duì)HITHOC應(yīng)用于MPE治療的薈萃研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧的研究發(fā)現(xiàn)，HITHOC常用于肺癌、胸腺瘤或胸部腫瘤、乳腺癌、卵巢癌等原發(fā)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的術(shù)后治療，與未接受HITHOC患者相比，接受HITHOC患者的中位生存期明顯延長(zhǎng)，且接受HITHOC治療患者的中位生存期、無(wú)瘤生存率和一般狀況(KPS評(píng)分)均顯著獲益[31]。Zhao等[32]對(duì)HITHOC治療惡性胸膜間皮瘤伴胸腔積液的療效進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，HITHOC可延長(zhǎng)患者的中位生存期和無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間。可見(jiàn)，HITHOC可提高M(jìn)PE患者療效，改善生存率，但仍需要前瞻性Ⅲ期臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

4 小 結(jié)

MPE是腫瘤轉(zhuǎn)移的特殊形式之一，由腫瘤細(xì)胞與機(jī)體胸腔微環(huán)境相互作用產(chǎn)生，并不是單獨(dú)的疾病。MPE治療手段眾多，但每一種治療手段都有其局限性，總體有效率并不高，多數(shù)MPE患者難以達(dá)到徹底治愈或長(zhǎng)期控制。因此，MPE仍是臨床腫瘤學(xué)的治療難點(diǎn)。目前，我國(guó)的治療以IPC聯(lián)合IPT為主，但如何選擇高效低毒藥物，確定藥物的合理劑量、使用頻次和療程，有效的聯(lián)合使用傳統(tǒng)方法和其他方法等尚缺乏高水平的臨床研究證據(jù)，需要進(jìn)一步的研究。