癲癇共患自閉癥譜系障礙的研究進展

王藝霖，張 鴻

(中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科，沈陽 110004)

癲癇是一種慢性神經系統疾病，患病率約為1%，是由多種病因引起的慢性腦部疾病，患者可表現為抽搐、肢體及臉部肌肉僵硬或抽動、意識不清、痙攣、感覺異常等，長期頻繁發作可嚴重影響患者的身心、智力。其中約1/3的患者患有難治性癲癇，約75%的患者在童年時期開始發病[1]。自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)是一種神經發育障礙，患病率約為1%，與遺傳、孕期感染及免疫等因素密切相關，ASD患者有三種主要的行為癥狀：社交障礙、交流障礙和刻板的重復行為[2]。早在20世紀，Kanner[3]提出癲癇與ASD之間有關聯。研究表明，ASD患者的癲癇發病率約為20%，而癲癇患者的ASD發生率約為8%[4]。一項關于癲癇兒童的研究顯示，共患ASD或檢測到ASD癥狀的比率為5%～37%[5]，這遠高于普通人群癲癇或ASD的患病率。隨著癲癇-ASD共患病發病率的升高，癲癇與ASD之間的關系引起了人們的廣泛重視，而目前關于兩者共病的研究有限，因此研究癲癇-ASD共患病非常重要。現就癲癇-ASD共患病的研究進展進行綜述。

1 癲癇與ASD的關系

研究表明，年齡較小、智力障礙嚴重、特定癲癇綜合征(嬰兒痙攣和Dravet綜合征)的癲癇患者ASD患病率較高[6]。兩者可能有共同的潛在因素，包括遺傳和環境因素，如注意力缺陷多動障礙、焦慮和睡眠障礙等在癲癇和ASD中都很常見[7]。ASD患者中癲癇的患病率為6%～27%[5]，是一般人群的5倍[5]。ASD患者中癲癇發作有兩個高峰：嬰兒期和青春期[7]。Qadir等[8]研究的153例患者中有141例ASD患兒再次癲癇發作,再發時間約在1年內，ASD共病癲癇治療中應注意這一點。在ASD患兒中，家庭收入較低、女性、大齡兒童共患癲癇的發病率較高，低社會經濟地位與不良圍生期結局相關，如宮內生長受限或早產，這可能增加癲癇或ASD的風險[9]。另外，Su等[10]認為，ASD和癲癇可能有共同的危險因素，如遺傳、神經功能易感性或腦電路缺陷。

Hester等[11]在顳葉癲癇與相關神經精神疾病，如合并ASD患者中觀察到顆粒細胞異常，包括樹突狀結構破壞和遷移缺陷的增大顆粒細胞，顆粒細胞異常表明癲癇和神經精神疾病之間可能有共同的病理學基礎。

皮質下體積、灰質和白質體積、皮質厚度、表面積和白質微觀結構的異常與癲癇-ASD共患病有關。腦結構異常不一定是ASD共病癲癇的后果，也可能是共病的先兆。病理學研究提示，ASD和癲癇患者腦皮質發育畸形率升高[12]。磁共振定量檢測方法對癲癇細微畸形的敏感性較高，可用于ASD的皮質發育檢測[12]。

2 參與共病的可能機制

在細胞水平上，各種腦區興奮和抑制回路的功能障礙，代謝和免疫功能障礙參與癲癇-ASD共患病機制[13]。

2.1Cl-通路 γ氨基丁酸在神經發育過程中的興奮/抑制(excitation/inhibition，E/I)作用取決于Cl-的電化學梯度，受陽離子-Cl-協同轉運蛋白調控，Cl-濃度與K+、Na+梯度相關[14]，故鈉通道異常可能導致Cl-濃度及γ氨基丁酸異常從而導致癲癇-ASD共患病[15]。

Cl-通道CLC-2是一種超極化激活和滲透通道，可能與液體和離子穩態相關，GLIALCAM是CLC-2的相關因子，GLIALCAM突變表型包括大頭畸形、癲癇，伴或不伴ASD等[16]。

2.2哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路 mTOR參與磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號通路，是翻譯、細胞生長和增殖的關鍵調節因子。mTOR通路異常代表了以皮質發育畸形為共同致病機制，有共同組織病理學和臨床特征的一系列疾病，如癲癇、ASD等[17]。mTOR信號通路與神經元發育、突觸可塑性和長時程增強的維持有關，對學習、記憶和社會行為等幾種神經過程至關重要，因此涉及癲癇和ASD發病[11]。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN基因)是磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B/mTOR信號通路的重要負調節因子，控制細胞生長和增殖，PTEN基因調節異常可能涉及ASD、癲癇和腦過度生長等機制，但在癲癇-ASD共患病中的作用還需深入研究[16]。

2.3星形膠質細胞內向整流鉀(Kir)通路 將ASD與癲癇或陣發性腦電圖異常的共同發生定義為癲癇-ASD表型。近年來星形膠質細胞Kir通路在癲癇-ASD表型中的作用引起了廣泛重視，研究發現特發性癲癇-ASD表型患者KCNJ10和KCNJ2[兩種編碼Kir通路亞基的基因]突變[18]。由KCNJ10基因編碼的星形膠質細胞K+通道Kir4.1的功能障礙是多種神經發育障礙的神經元表型基礎，其廣泛的臨床表現如智力障礙、ASD和癲癇等[19]，星形膠質細胞功能障礙可能導致突觸傳遞和放電異常，應被視為癲癇-ASD共患病的一種潛在藥理靶點[20]。最近Lin等[21]發現，Kv4.2 K+通道異常與癲癇-ASD共患病相關。對興奮性突觸輸入，Kv4.2的封閉狀態失活動態調節神經元興奮性和動作電位反向傳導，控制Ca2+內流入樹突和調節穗時序依賴可塑性，該通路應在癲癇-ASD共患病中深入研究。

2.5其他相關通路 Mazarati等[24]認為，癲癇、ASD和抑郁癥與5-羥色胺通路相關，這與Barker-Haliski等[25]的結果一致。Neurexins是神經元黏附蛋白，與突觸可塑性有關，Neurexin功能障礙可能與癲癇-ASD共患病相關。單核苷酸多態性影響CNTNAP2(編碼神經鈣蛋白超家族成員Caspr2)引起皮質發育不良-局灶性癲癇綜合征，其涉及語言和社交技能退化以及ASD[15]。Reelin是一種細胞外糖蛋白，與Reelin受體，極低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E受體2共同調節細胞遷移。Reelin突變與癲癇、ASD、雙相障礙等有關，但其與ASD-癲癇共患病的關系有待進一步研究[11]。

3 遺傳因素

3.1相關基因異常 癲癇-ASD共患病涉及多種早期大腦發育的神經生物學機制、突觸可塑性、神經傳遞和功能連接性異常。癲癇-ASD共患病相關的可能的基因，大多數涉及突觸形成/重塑/維持(NRX1，CNTN4，DCLK2，CNTNAP2，TRIM32，ASTN2，CTNTN5，SYN1)，神經傳遞(SYNGAP1，GABRG1，CHRNA7)或DNA甲基化/染色質重塑(MBD5)[26]。

FMR1基因敲除小鼠γ氨基丁酸受體亞基下調，皮質中間神經元減少和功能受損，癲癇易感性增加[15]。SHANK3突變的患者具有智力障礙、ASD和不同程度癲癇，非典型失神發作最常見[27]。SYNGAP1(突觸Ras GTPase激活蛋白)調節突觸可塑性和神經元動態平衡[28]，SYNGAP1突變會破壞突觸內穩態并導致E/I失衡[29-30]。CNTNAP2突變會導致皮質發育不良、局灶性癲癇，CNTNAP2突變患者在兒童早期出現難治性局灶性癲癇發作，此后常伴認知障礙和ASD[31]。PRICKLE1參與突觸發生、突觸小泡形成和神經遞質釋放調節，PRICKLE1突變會導致E/I失衡[32-33]。

3.2相關遺傳病 一些遺傳病與癲癇-ASD共患病相關，如結節性硬化癥、脆性X染色體綜合征等，其各自的基因突變可能導致神經發生障礙、成神經細胞和神經元成熟的各種異常[34]。結節性硬化癥是ASD的第二大原因，也是癲癇最常見的原因之一。結節性硬化癥基因1/結節性硬化癥基因2的基因功能喪失、離子型谷氨酸受體的發育調節異常和mTOR過度活化可能導致行為缺陷及突觸可塑性受損[26]。脆性X染色體綜合征占所有ASD病例的2%～6%，癲癇發作也是脆性X染色體綜合征的常見癥狀。興奮性代謝型谷氨酸受體和抑制性γ氨基丁酸受體途徑失調可能是的主要相關機制[35]。

4 代謝因素

ASD患者與癲癇相關的代謝紊亂包括能量紊亂(如線粒體、細胞鈣調節、免疫細胞功能異常)，膽固醇代謝紊亂，維生素代謝紊亂(包括葉酸、吡哆醇、生物素和肉毒堿代謝紊亂)，γ氨基丁酸代謝紊亂，嘌呤、嘧啶代謝紊亂(包括經典的先天遺傳代謝疾病，如腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥和磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏癥，以及沒有明確遺傳基礎的嘌呤代謝紊亂，如腺嘌呤琥珀酸裂解酶缺乏癥)，氨基酸代謝紊亂(如苯丙氨酸、支鏈氨基酸、色氨酸的代謝紊亂)以及尿素循環障礙等[36]。

5 臨床表型與相關風險因素

5.1面部情緒識別和心理理論 面部情緒識別和心理理論是兩個主要的社會認知領域，在社會神經科學研究中受到極大關注。面部情緒識別和心理理論異常在ASD中很常見，且與患者社交能力降低有關，癲癇發作年齡較早和癲癇持續時間較長有關，也與面部情緒識別和心理理論較差有關，這提示ASD與癲癇可能存在共享機制，另外，臨床醫師應該重視癲癇患者、ASD患者、癲癇-ASD共患病患者的心理狀況的評估及護理，因為該類患者可能具有嚴重的社會心理后遺癥[15]。

5.2感覺調節障礙(sensory modulation disorders，SMDs) 癲癇患兒對感覺刺激的行為反應調節存在實質問題，通常稱為SMDs，可能是行為共患病的重要來源。SMDs可干擾日常認知和行為功能，如學習能力和社交等。SMDs在其他神經發育障礙，如ASD和注意缺陷多動障礙中也很常見，這兩種疾病常常與癲癇并存。此外，SMDs與神經元E/I失衡有關，這是癲癇發作的關鍵特征，故認為SMDs是癲癇患兒的常見問題，并可能會導致行為障礙[37]。

5.3高大身材與大頭畸形 高大身材似乎是ASD易感腦電圖異常或遲發性癲癇表型的“生物標志物”，高大身材(沒有大頭畸形)與腦電圖異常(無癲癇發作)顯著相關，當同時出現大頭畸形時，患者易患早發性癲癇，與癲癇-ASD共患病發作表型顯著相關。目前認為，生長模式可能作為癲癇-ASD共患病的內表型標記，癲癇發作或腦電圖異常與體細胞生長模式顯著相關，提示ASD患者過度生長可能涉及身體各個系統，而不僅限于大腦，且大腦過度生長不是導致ASD患者癲癇發作的風險因素。然而，ASD中體細胞生長與癲癇發作(或腦電圖異常)之間的關系尚未得到充分研究，值得進一步研究[38]。

5.4智力與性別 Mouridsen等[39]研究表明，智商越低，癲癇發病率越高。且ASD女嬰中癲癇發病率高于男嬰，在33例ASD女嬰中，10例(30.3%)診斷為癲癇；對于85例患有ASD的男嬰，19例(22.4%)診斷為癲癇。Amiet等[40]也認為女性與智力障礙是共病的兩個風險因素。

6 診 斷

癲癇-ASD共患病尚沒有較好的診斷方法，確診率仍很低。癲癇診斷通常先于ASD診斷[41-42]，最初診斷為癲癇的個體與最初診斷為ASD的個體相比，智力障礙較輕，癲癇發作年齡較小，ASD診斷年齡較大。這提示癲癇-ASD共患病的表現可能不一致，取決于哪種疾病先發生[42]。需要注意的是，患者可能已有ASD癥狀表現，但在3～5歲時才正式診斷為ASD。同樣，癲癇癥狀也可能在早期出現，但未被發現，這應引起足夠重視[43]。臨床醫師應關注癲癇-ASD共患病的相關風險因素，注意在高危人群中早期監測腦電圖，留意患者的ASD癥狀，必要時通過基因檢測評估風險。

7 治 療

7.1生酮飲食 生酮飲食糖類含量非常低，脂肪含量高，蛋白質含量適中且充足。生酮飲食是顯著有效的非藥物癲癇療法，且生酮飲食治療ASD核心癥狀的有效性可能優于藥物治療。用生酮飲食喂養共患ASD和癲癇的小鼠，測試其對小鼠行為效應的影響，結果顯示，生酮飲食改善多種社交性措施，減少雌性小鼠的重復行為，但對雄性小鼠影響有限。因此，生酮飲食可以顯著緩解ASD核心癥狀，為治療提供了新方向[44]。Stafstrom和Rho[45]總結認為，生酮飲食在神經系統疾病中誘發能量代謝變化,可能與線粒體有關。生酮飲食也可能通過修改神經回路和細胞特性來影響神經元的可塑性，使功能正常化[45-46]，具體機制有待深入研究。

7.2迷走神經治療 ASD患者的癲癇樣異常可能加重認知(如注意力和語言)障礙，因此通過干預減少癲癇發作和(或)癲癇樣活動有望改善認知。對于這類患者，社交技能訓練和控制癲癇發作至關重要[47]。文獻報道，經皮迷走神經刺激可以控制癲癇發作和改善行為癥狀雙向治療癲癇-ASD共患病，且ASD的改善效果可能不依賴癲癇最終控制情況，但經皮迷走神經刺激的療效因人而異。迷走神經包含支配大多數身體器官的傳入和傳出纖維，影響多種腦結構，如眶額葉皮質、海馬和杏仁核等，這些區域涉及社交和情緒處理，特別是潛在的ASD[48]。另外，經皮迷走神經刺激可以激活與ASD相關的大腦區域，通過觸發神經免疫調節來治療ASD的核心癥狀及ASD共患癲癇和抑郁癥。作為一種非侵入性、低成本和便捷的方法，經皮迷走神經刺激是ASD及其共患病的一種有前景的治療選擇[49]。

7.3藥物治療 10%～30%年輕患者的癲癇發作可能與共患ASD有關，故抗癲癇藥物常作為心境穩定劑用于癲癇-ASD共患病患者。丙戊酸鈉可減少ASD患者的重復行為和易怒，但需要大規模對照研究證實。拉莫三嗪可作為認知增強劑，但目前尚無足夠證據支持，其對認知和情緒穩定的潛在作用有待進一步評估。奧卡西平、左乙拉西坦在ASD患者中應慎用[50]。Subramanian等[4]提出催產素作為新的潛在抗癲癇藥，認為突觸外γ氨基丁酸信號轉導可能是治療ASD的新靶點。

7.4手術治療 癲癇-ASD共患病患者行癲癇手術治療可能改善癲癇發作，但癲癇-ASD共患病患者癲癇術后情況尚有爭議，有結果顯示患者術后癲癇控制良好及ASD癥狀也有相關改善，但也有報道患者術后仍有癲癇發作[51]，且癲癇-ASD共患病患者有時需要反復進行姑息治療及術后繼續使用抗癲癇藥物，由此提示ASD患者癲癇發作的病因極其復雜，然而，目前關于ASD的病因學及ASD患者癲癇發作機制仍然有待于進一步探索，隨著研究的深入應更新ASD患者癲癇的治療方案，重新評估手術治療ASD患者癲癇可行性及預后[52]。

8 結 語

目前,對癲癇和ASD之間共同的神經生物學和遺傳機制的理解大部分依賴于兩種疾病之間的相似性，應用已有的癲癇及ASD相關知識分析和推測癲癇-ASD共患病的相關機制及治療方案等，對于探索共享機制有所限制。因癲癇或ASD的機制與癲癇-ASD共患病的機制的重合度與相似度是未知的，故由此得出的相關結論都有待于進一步證實與研究。研究癲癇-ASD共患病人群，然后確定與僅患ASD和僅患癲癇的人群的相似和不同，以闡明兩者的共同表達的核心的神經生物學和遺傳機制的方法則更為嚴謹[15]。鑒于目前的研究現狀，迫切需要深入探索兩者共病的機制及相關有效的治療方法，臨床醫師應及時發現患者的初期癥狀，特別是患者的早期心理狀況評估極其重要，早期識別、診斷與治療將極大改善患者的預后。