Betatrophin與糖尿病及其并發癥的相關性研究進展

李曉佩，韓 曉，金勇君

(濱州醫學院煙臺附屬醫院內分泌與代謝病科，山東 煙臺 264100)

隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，糖尿病的患病率日益增加，已成為全球嚴峻的健康問題。相關流行病學研究報告稱，全球糖尿病患者逐年增加，預計2040年糖尿病患病人數將增至6.42億[1]。糖尿病是以慢性高血糖為主要特征的一類內分泌代謝紊亂疾病，雖然目前多種強化降糖方案可較好地控制糖尿病的各種急性并發癥(如糖尿病酮癥、高滲高血糖綜合征等)，但是仍然無法扼制糖尿病慢性并發癥的發展，糖尿病慢性并發癥包括大血管病變(如心臟、腦)、微血管病變(如眼、腎臟)、神經病變(如自主神經、周圍神經)，并發癥的出現加重糖尿病患者的痛苦，影響生活質量[2]。早期發現糖尿病，早期進行干預治療仍是預防糖尿病及并發癥進展的重要因素。目前，針對糖尿病有多種治療方案，包括生活方式干預、降糖藥物的應用以及胰島素的使用[3-4]。研究發現，促代謝因子——Betatrophin能夠促進β細胞增殖并改善胰島素抵抗，為糖尿病的診斷和治療提供新靶點[5]。現對Betatrophin與糖尿病及其慢性并發癥的相關性研究進展予以綜述，以期更好地明確Betatrophin在糖尿病病程中發揮的重要作用。

1 Betatrophin

Betatrophin是近年來新發現的一種分泌性蛋白，主要由肝臟和脂肪組織產生，由Yi等[5]首次在胰島素受體拮抗劑(S961)誘導產生的胰島素抵抗小鼠模型中發現的高表達基因。Betatrophin含有198個氨基酸，分子量約為22 000。Betatrophin也被稱為肝細胞癌相關基因、肝和脂肪細胞再喂誘導因子、脂蛋白酶抑制因子以及血管緊張素樣蛋白(angiopoietin-like protein，ANGPTL)8[6-8]。人類Beta-trophin基因定位于染色體19p13.2，鼠類該基因定位第9號染色體，人類Betatrophin氨基酸序列與鼠類有73%同源性，82%相似性[6]。Betatrophin缺乏纖維蛋白原樣結構域，只具有N端卷曲螺旋域，其與ANGPTL3的N端結構域具有同源性[8]。Yi等[5]研究發現，Betatrophin與胰島素抵抗以及β細胞增殖密切相關。Ren等[6]提出，Betatrophin與脂質代謝密切相關，胰島素抵抗、β細胞功能缺陷和脂質代謝均為糖尿病的病理生理基礎和加重因素，并針對Betatrophin與糖尿病及其并發癥之間的關系展開了多方面的研究。

2 Betatrophin與糖尿病

2.1Betatrohin與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) β細胞無法應對補償增加的胰島素需求導致T2DM的發展，高血糖和胰島素抵抗則是引起胰島素需求量增加的重要原因[9]。Betatrophin與胰島素抵抗和β細胞增殖密切相關。Yi等[5]發現，Betatrophin水平于胰島素抵抗模型小鼠體內明顯升高，肝臟內Betatophin濃度增加6倍，脂肪組織Betatrophin濃度增加4倍，T2DM小鼠體內Betatrophin水平增加3～4倍；同時還發現，Betatrophin高水平表達的小鼠體內β細胞增殖17倍，β細胞質量增加3倍，并提出Betatrophin釋放到外周血后與一種不明確的β細胞受體結合，從而促進β細胞的增殖，故認為Betatrophin可促進β細胞增殖和改善胰島素抵抗。但目前它們之間相互作用的具體生理機制尚不明確，馬石楠等[10]通過生物實驗研究發現，Betatrophin可通過提高胰島素介導磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、叉頭框轉錄因子O和絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白磷酸化，提高HepG2細胞對胰島素敏感性，促進糖原合成，改善糖耐受，而Betatrophin的低表達或缺失并不影響胰島素對PI3K/Akt信號通路蛋白磷酸化，充分說明Betatrophin能夠改善胰島素抵抗，但具體的表達通路及影響機制仍需要進一步研究。臨床研究發現，與T2DM小鼠模型研究結果一致，T2DM和肥胖患者體內Betatrophin水平也明顯升高[11]。一項研究發現，T2DM患者Betatrophin水平明顯高于正常葡萄糖耐量、空腹血糖受損和糖耐量減低患者，且Betatrophin與糖化血紅蛋白空腹血糖受損呈正相關，而糖耐量減低與空腹血糖受損組Betatrophin水平無明顯差異，表明Betatrophin僅與T2DM發病機制密切相關，而與糖尿病的前驅階段無關[12]。關于T2DM患者Betatropin水平明顯升高的機制，Al-Daghri等[13]推測可能與胰島素抵抗情況下增加胰島素需求的補償機制有關。而Hu等[11]發現，Betatrophin與胰島素抵抗指數呈明顯正相關，提出Betatrophin水平能夠反映胰島素抵抗程度，而不是補償性反應。目前，對于Betatrophin能夠促進β細胞增殖和改善胰島素抵抗的學說也存在較大爭議，Jiao等[14]研究發現，將Betarophin分別植入C57BL6/J基因小鼠胰島及人類β細胞內發生，小鼠體內β細胞DNA復制顯著增加，而人類β細胞則沒有反應，表明小鼠體內Betatrophin并不是引起β細胞增殖的必要激素。另有研究顯示，Betatrophin預示患有糖尿病的風險更高，但與血糖水平及胰島素抵抗并無明確關系，僅可作為糖尿病發病的獨立預測因子[15]。進行深入研究后發現，用于預測T2DM的Betatphin水平的最佳截止點為501.23 pg/mL[16]。Lee等[17]的一項病例對照研究顯示，糖尿病患病風險與Betatrophin密切相關，高水平Betatrophin組較低水平Betatrophin組糖尿病患病率高3倍。有研究顯示，Betatphin更有可能是T2DM的一種診斷生物標記，而不是潛在的治療目標[18]。因此，可認為Betatrophin作為一種新發現的內分泌因子將有利于T2DM患者的診斷和治療，一方面可促進β細胞增殖及改善胰島素抵抗延緩糖尿病進展，另一方面可作為預測糖尿病的有效因子，有利于糖尿病的早期發現和早期干預。但Betatrophin與T2DM之間的關系和機制仍需大量研究的證明和探討。

2.2Betatrophin與1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) 對于Betatrophin與T1DM的相關性研究甚少，目前仍然沒有明確的治療方法來防止T1DM患者β細胞的功能喪失，T1DM患者通常只有30%的β細胞存在正常功能，且可維持剩余β細胞功能數年，甚至幾十年，由此推測T1DM患者體內β細胞是能自我更新的或具有抵抗免疫系統破壞的能力[19]。Yi等[5]發現Betatrophin與β細胞增殖有關，可促進β細胞的自我增殖，故推測Betatrophin對促進T1DM患者β細胞更新和維持β細胞功能具有積極意義。Espes等[20]通過臨床研究發現，Beta-trophin在T1DM患者體內亦明顯升高，但與C肽水平無明顯相關性，且與代謝參數無明顯相關性，但不能排除在疾病早期Betatrophin能夠短暫的影響β細胞增殖，且不能長久地抑制胰島素水平下降，可見，Betatrophin能夠促進T1DM患者β細胞增殖、改善糖尿病和延緩T1DM進展的作用仍需進一步研究證實。

2.3Betatrophin與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) GDM指妊娠期間發生的不同程度的糖代謝異常，隨著社會經濟發展、生活水平的不斷提高，GDM患病率也逐年升高，GDM患病率約為10%，患GDM的女性發展為T2DM的風險亦升高[21]。有研究發現，除T2DM患者Betatrophin水平明顯升高外，妊娠期婦女體內Betatrophin水平也明顯升高[22-25]。Yi等[5]對小鼠模型的研究發現，妊娠小鼠體內Betatrophin水平較未孕小鼠高約20倍。妊娠期間的激素水平發生變化導致胰島素敏感性逐漸下降，類似于T2DM患者的胰島素抵抗，當β細胞無法應對補償增加的胰島素需求或β細胞功能下降時，將出現糖代謝異常，進而發展為GDM。有學者認為，升高的Betatrophin水平可促進β細胞增殖，并應對增加的胰島素需求。有研究發現，與健康的孕婦相比，患有GDM的孕婦體內Betatrophin水平更高，并于產后明顯降低[24]。GDM對孕婦和胎兒均有不同程度的不利影響，故早期干預具有重要意義。

3 Betatrophin與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者長期高血糖水平以及可能合并的其他血脂紊亂、高血壓等因素導致的腎小球毛細血管基膜和系膜病變，最終出現腎小球硬化、腎小管間質纖維化[26]。DN臨床上分為Ⅰ期：僅估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)增高；Ⅱ期：應激時出現微量白蛋白尿；Ⅲ期：出現持續性白蛋白尿(尿微量白蛋白/肌酐為30～300 mg/g)；Ⅳ期：尿蛋白陽性(尿微量白蛋白/肌酐>300 mg/g)，逐漸出現腎病綜合征；Ⅴ期：終末期腎衰竭，患者生活質量明顯下降。針對Betatrophin和DN的關系，Chen等[27]研究發現，不同尿蛋白分組的DN患者Betatrophin水平與尿蛋白呈明顯正相關，與eGFR呈負相關，表明Betatrophin與腎臟受損及尿蛋白排泄有關，可作為一種新的內分泌調節劑參與到DN發生、發展。Maurer等[28]分析535例代謝綜合征血清樣本發現，Betatrophin與eGFR呈明顯負相關，且隨eGFR的降低而逐漸增多；同時還發現，Betatrophin與空腹血糖、腰臀比、年齡等密切相關。德國一項比較需血液透析的糖尿病患者及腎功能尚可的糖尿病患者的研究發現，Betatrophin與eGFR呈正相關，血液透析患者Betatrophin水平明顯低于eGFR>50 mL/(min·1.73 m2)的糖尿病患者，表明Betatophin基本不經過腎臟代謝[29]。Betatrophin與DN發生、發展的具體因果關系還需要進一步探討。

糖尿病患者除糖代謝異常外，還常伴有脂代謝異常，這也是導致DN的重要因素。早期實驗表明，剔除Betatrophin基因后小鼠血液內血脂水平明顯降低[30]。Ren等[6]將Betatrophin基因命名為肝和脂肪細胞再喂誘導因子，并提出其主要在白色脂肪及棕色脂肪中表達，剔除Betatrophin的細胞三酰甘油水平降低35%，脂肪形成過程中，Betatrophin表達增加100倍以上，與野生型小鼠相比，ob/ob肥胖小鼠白色脂肪中Betatrophin的表達增加約8倍。此外，Betatrophin通過與ANGPTL3的N端結構域相互作用形成功能復合體，抑制脂蛋白脂酶的活性，參與調節三酰甘油水平[6-8,31-32]。高表達的Betatrophin小鼠體內，血漿三酰甘油升高約5倍[31]。另有研究表明，Betatrophin與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關，表明Betatrophin與脂質代謝密切相關，并可升高血液中三酰甘油和低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白膽固醇水平；而血脂與DN密切相關，三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的升高以及其他因素可損傷血管內皮，加重并促進DN的發生、發展，由此可見，Batatrophin與DN密切相關，并可能通過調節脂質水平參與DN的發生、發展[16]。

炎癥反應也是DN的重要發病機制之一。研究顯示，DN患者血清高敏C反應蛋白水平明顯高于T2DM、正常人群和其他腎臟疾病[33]。血清高敏C反應蛋白與血清脂蛋白a及血清胱抑素C聯合檢測可敏感地反映腎功能的損傷情況[34]。有研究發現，Betatrophin與血清高敏C反應蛋白呈正相關[35]。Betatrophin可通過介導炎癥反應機制參與DN的發展。

4 Betatrophin與糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的嚴重并發癥之一，早期可表現為視物模糊，病情若未及時控制可進展為不可逆性失明，嚴重影響患者的生活質量。近年來，針對Betatrophin與DR的關系，Wang等[36]比較17例T2DM伴DR患者和33例T2DM不伴DR患者血清中Betatrophin水平的研究發現，T2DM伴DR患者血清Betatrophin水平較不伴DR患者明顯升高。新生血管形成是DR的主要發病機制之一[37]。Betatrophin作為ANGPTL的一員，同樣具有N端卷曲螺旋域，該結構與血管生成因子非常相似[8]。ANGPTL1、ANGPTL2、ANGPTL3和ANGPTL6已被確認為血管生成因子，其C端纖維蛋白原樣結構域能夠發揮血管生成作用[38-39]。Betatrophin缺乏C端纖維蛋白原樣結構域，并不直接參與血管生成，但是Betatrophin能夠促進ANGPTL3的裂解，激活ANGPTL3抑制脂蛋白脂肪酶的功能，且ANGPTL3具有強烈的誘導血管生成作用，可見Betatrophin對ANGPTL3的激活作用能夠加強ANGPTL3對血管生成的作用[8,39]。Betatrophin可能通過參與血管生成與DR產生聯系。此外，糖化血紅蛋白是DR的有效預測因子之一，Betatrophin也可能通過調節糖脂代謝參與DR[40]。

5 Betatrophin與糖尿病大血管病變

糖尿病大血管病變是多種因素長期作用出現的動脈硬化，危害極大，常累及心臟血管、腦血管及肢體血管，患者可不同程度的患有冠心病、腦血管病、下肢動脈血管閉塞等疾病[41]，其中比較棘手的糖尿病足是由于下肢血管閉塞導致糖尿病并發癥，治療費用極高，治療過程漫長，重者可以導致截肢和死亡，嚴重影響患者的生活質量。家族遺傳易感性、糖脂代謝紊亂、高血壓、氧化應激、某些炎性介質及細胞因子等因素均可能參與糖尿病大血管病變的發生發展[42]。Betatrophin與糖脂代謝、炎性因子密切相關，參與糖尿病大血管病變病程。另外研究發現，Betatrophin與維生素D具有相關性，而維生素D能夠改善內皮功能，抑制某些炎癥反應，延緩血管硬化病變的發展[42]。Fu等[43]研究發現，Betatrophin與維生素D水平呈負相關，維生素D水平偏低的受試者Betatrophin水平較高，Betatrophin與血管病變危險因素的關系很大程度上依賴于維生素D的水平，其中Betatrophin與血脂在受試者維生素D缺乏組關系密切，而在高水平維生素D組并無此關系。有研究顯示，維生素D能夠誘導脂蛋白脂肪酶表達，降低三酰甘油水平，而Betatrophin則是抑制脂蛋白脂肪酶的表達，升高三酰甘油水平，可見，Betatrophin與維生素D相互協調達到脂質平衡，同時兩者均主要于肝臟表達，Betatrophin極可能通過與維生素D的相互作用參與糖尿病大血管病變的發展[8,44]。

6 小 結

Betatrophin作為一種分泌性蛋白，與各種類型糖尿病及其并發癥密切相關，參與影響糖尿病的發生、發展，即β細胞的增殖和三酰甘油水平的變化，通過對Betatrophin的研究，期望為糖尿病及其并發癥的診治提供一種新的診療思路，完善糖尿病的治療手段，改善糖尿病患者的預后。目前，Betatrophin的作用機制仍不明確，不同患者體內多種代謝參數具有差異性，均可影響Betatrophin的代謝和作用方式，仍需更多的研究證實，期待日后取得更多的研究成果。