2013—2016年西安地區抗菌藥物不良反應報告分析

閆抗抗，吳婷婷，葉 丹，彭莉蓉，楊才君，張宏麗※

( 1.西安市第三醫院藥劑科，西安 710018； 2.西安市藥品不良反應監測中心，西安 710061； 3.西安市中心醫院藥劑科，西安 710004；4.西安交通大學藥品安全與政策研究中心，西安 710061)

世界衛生組織將藥品不良反應定義為在正常用法、用量應用藥物預防、診斷或治療疾病過程中，發生與治療目的無關的有害反應[1]。不良反應可能會導致住院時間延長、患者護理費用增加，甚至造成患者死亡[2-4]。隨著抗菌藥物的廣泛應用，有關抗菌藥物引起的不良反應報道也日益增多[5-7]。有相關研究顯示，我國抗菌藥物產生的不良反應占所有不良反應的1/3以上；我國每年因抗菌藥物不良反應需要住院或延長住院時間的患者為55.0～263.4萬人次[4]。在2016年中國國家不良反應報告中，抗感染藥出現頻次最高，占化學藥物的43.9%。抗菌藥物的誕生與發展顯著提高了人類壽命，在治療感染性疾病方面更是有著突出的貢獻。為了提升臨床醫師合理應用抗菌藥物的水平并預防不良反應的發生，促進抗菌藥物臨床安全合理使用，分析抗菌藥物不良反應發生規律以及發生特點十分必要[8]。本研究以西安市藥品不良反應監測中心收到的抗菌藥物不良反應報告為研究對象，調查抗菌藥物不良反應發生的一般情況、人群特點、用藥特點及規律，為保障抗菌藥物用藥安全提供參考。

1 資料與方法

從西安市藥品不良反應監測中心收集到的2013年1月1日至2016年10月20日藥品不良反應報告中，通過藥品通用名篩選出抗菌藥物不良反應報告。對報告表中的患者年齡、性別、引起不良反應的藥品ATC分類(A：Anatomical，解剖學；T：Therapeutic，治療學；C：Chemical，化學分類法)、藥品劑型、不良反應的嚴重程度等指標進行分析。采用Excel和SPSS 17.0軟件進行數據匯總和統計分析，描述性分析采用頻數、百分比描述。

2 結 果

2.1報告收集情況 共收集12 049例不良反應報告，其中11 975例為首次報告，74例為跟蹤報告。不良反應報告單位構成為醫療機構8 815例(73.20%)，經營企業2 046例(17.00%)，生產企業1 172例(9.70%)，個人15例(0.10%)，監督機構1例。

2013年報告的不良反應有2 297例，2014年為3 187例，2015年為3 744例，2016年截止到10月20日的不良反應報告數有2 821例。

2.2不良反應報告類型與嚴重程度 12 049例報告中，新的不良反應報告有1 899例(15.70%)，嚴重不良反應報告有324例(2.70%)。見表1。在324例嚴重不良反應報告中，死亡病例共23例。見表2。

表1 不良反應報告類型與嚴重程度分布 (例)

表2 嚴重藥品不良反應分類分布

2.3患者概況 12 049例不良反應中，男性5 092例(42.26%)，女性6 905例(57.31%)，性別不詳52例，男女比例為1∶1.36；年齡最小為0歲，最大為116歲，由于極端值的存在，平均年齡使用中位數計算，為37歲；有不良反應既往史349例，無不良反應既往史5 209例，不詳6 491例。患者的性別、年齡分布見表3。

表3 發生不良反應的患者性別、年齡分布

2.4給藥途徑情況 對發生不良反應>10例的給藥途徑進行統計排序，給藥途徑中排前2位為靜脈用藥和口服給藥，構成比分別為64.05%和26.33%。其他給藥途徑造成的不良反應共占9.65%。見表4。在324例嚴重不良反應中，給藥途徑為靜脈用藥的最多，有156例(48.14%)。第二位為口服給藥，有113例(34.88%)。

表4 發生不良反應的給藥途徑分布

2.5引發不良反應的藥品情況 12 049例不良反應報告中，聯合用藥1 384例(11.50%)；單一用藥10 665例(88.50%)。將引發不良反應的抗菌藥物按ATC分類原則進行分類，頭孢菌素類所占比重最高，其次是氟喹諾酮類。見表5。在324例嚴重不良反應中，三唑衍生物類抗菌藥物最多。第二位為頭孢菌素類。見表6。

表5 引發不良反應的藥品種類分布

表6 引發嚴重不良反應的藥品種類分布

2.6不良反應累及器官 根據不良反應表現對不良反應累及器官進行分類統計，由于1例患者可能有2種以上不良反應表現，且在12 049例不良反應報告中，有3 821例無法統計累及器官。因此，累及器官總數不等于抗菌藥物不良反應報告數。累及器官中排前3位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸系統損害、全身性損害，占總累及器官的61.99%。見表7。

表7 不良反應累及器官分布

3 討 論

3.1不良反應報告基本情況 根據本研究可以發現，西安地區抗菌藥物不良反應發生頻率有逐年上升趨勢。對西安地區抗菌藥物不良反應報告基本情況進行分析后，也能發現西安地區不良反應報告中存在的幾點問題。第一，大多數抗菌藥物不良反應報告都來源于醫療機構。有相關研究顯示，發達國家不良反應報告來自藥品生產企業的占絕大多數，如2011年，加拿大81.80%的報告均來自藥品生產企業[9]。而在本研究中，西安地區抗菌藥物不良反應報告中，生產企業總占比為9.70%，與一些發達國家的不良反應報告體系相比，西安地區生產企業上報不良反應報告比例明顯偏低。第二，西安地區抗菌藥物不良反應報告比率也存在需改進之處。嚴重不良反應報告是預警藥品安全風險的重要信息。由此，WHO規定成熟的不良反應報告應有至少30%不良反應病例為新的或嚴重的病例[10]。而在西安地區抗菌藥物不良反應報告中，新的也就是未被說明書記載的不良反應報告有1 899例，嚴重不良反應報告有324例，仍未達到WHO規定的要求。第三，在進行數據統計時發現西安市抗菌藥物不良反應報告質量不高，存在患者基本信息數據缺失現象出現較多、不良反應表現描述與處理過于簡單、專業術語不規范、不良反應名稱和過程不夠確切等問題。為提高抗菌藥物不良反應監測，可借鑒國外比較成熟的報告系統，如美國、日本以及歐盟等絕大多數發達國家強制要求制藥企業報告藥品不良反應，推動企業和醫療機構上報不良反應的積極性與可靠性，提高抗菌藥物不良反應監測水平[11]。

3.2不良反應與人群特點 從不良反應分布人群來看，中青年人不良反應發生率占一半以上，女性 不良反應發生比例高于男性，與國內外相關研究[12-15]相似。西安地區抗菌藥物不良反應高發人群為20～59歲人群，這可能是因為中青年人群活動范圍大，感染率高，使用抗菌藥物治療人數多。另一原因可能是，在用藥過程中醫師可能認為中青年人身體承受能力強，因此對中青年人可能出現的抗菌藥物不良反應警惕性不高，導致用藥劑量和種類偏大、偏多，增加了不良反應的發生[16]。為此，抗菌藥物使用監督管理工作仍不能放松，醫師、藥師應當遵循抗菌藥物“最小有效劑量、最短必須療程”的使用原則合理使用抗菌藥物。本研究還顯示抗菌藥物不良反應在10歲以下兒童發生率較高，這與兒童機體自身相關系統發育不完善，對藥物刺激敏感性高，且缺乏兒童專用的抗菌藥物有關[17]。我國由于缺乏兒童專用的抗菌藥物，對于未成年人和嬰幼兒，多數醫師會根據標準體質量來換算兒童給藥劑量，但由于兒童時期是一個特殊的年齡階段，是生長發育的時期，且每個兒童發育性變化并不是呈線性變化，這種通過體質量確定的給藥方案往往會導致給藥劑量不足或者過量，從而產生抗菌藥物不良反應[18]。因此醫務人員在確定兒童患者的抗菌藥物用藥劑量時要全面考慮，必要時進行治療藥物監測，防止因用藥劑量的偏差而導致抗菌藥物不良反應。

3.3不良反應與用藥情況 引發不良反應最多的給藥方式是靜脈用藥，與相關研究結果相似[19-20]。其原因主要跟用藥頻率高、藥物直接入血以及注射劑藥品特性三方面有關。針對這一問題，首要措施就是要宣傳“能口服不注射，能注射不輸液”的用藥原則。除此之外，基于臨床靜脈輸液使用的復雜性和患者情況的多變性，進行藥學干預，避免因配伍錯誤而造成的輸液不良反應也十分關鍵[21]。引發不良反應較多的抗菌藥物有頭孢菌素類、喹諾酮類、β內酰胺類、大環內酯類和咪唑衍生物類，這五類抗菌藥物因其臨床療效好而在臨床廣泛應用。臨床醫師應嚴格掌握這幾種常用抗菌藥物的適應證，要求相關醫務人員高度重視不良反應監測，發現不良反應后及時采取有效措施，以提高抗菌藥物臨床使用的安全性。值得注意的是，引發嚴重不良反應最多的為三唑衍生物類(J02AC)，其84例嚴重不良反應中有73例是由伊曲康唑引起的。伊曲康唑是新一代三唑類抗真菌藥，對深部真菌與淺表真菌均有抗菌作用[22]。近年來，有關伊曲康唑不良反應的研究較少，之后研究可對其進行深入分析。

3.4不良反應累及器官 西安地區抗菌藥物不良反應累及最多的器官為皮膚及附件損害，臨床表現主要有皮疹和瘙癢等，第二位為胃腸系統損害，臨床表現主要為惡心，嘔吐和腹瀉等，研究結果與國內相關研究相似[16,23-24]。抗菌藥物不良反應臨床表現多樣，且易造成多器官損害，所以掌握不良反應損害分布規律，有助于醫護人員預知可能出現的不良反應，為保障抗菌藥物用藥安全提供參考。

西安地區抗菌藥物不良反應主要發生在中青年人群，且10歲以下兒童發生不良反應的占比較高。醫務人員在確定患者的抗菌藥物用藥種類和劑量時要綜合考慮，遵循抗菌藥物使用原則。在給藥方式中，靜脈輸液占抗菌藥物不良反應的60%以上。對此，首先應該對醫患雙方宣傳“能口服不注射，能注射不輸液”的用藥原則。同時，針對抗菌藥物輸液患者進行藥學干預，減少因配伍錯誤而造成的不良反應。