低劑量和標準劑量胰島素治療嬰幼兒1型糖尿病酮癥酸中毒的療效比較

陳永興，沈凌花，陳瓊，楊海花，楊威，毋盛楠

鄭州大學附屬兒童醫院、河南省兒童醫院、鄭州兒童醫院內分泌遺傳代謝科，河南 鄭州 450000

糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)是兒童1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)最常見的急性并發癥之一，也是導致T1DM兒童死亡的最主要原因。DKA在嬰幼兒T1DM中的發病率更是高達46.3～71%[1,2]，并且相關嚴重并發癥(腦水腫、低血鉀等)的發生率也很高[5]。DKA治療的中心內容是補液和胰島素應用，目前國內外共識指南都建議靜脈注射胰島素的標準劑量為每小時0.1U/kg[3,4]。而近期研究顯示，初始劑量低至每小時0.05U/kg可能更安全[6]，但目前國內尚沒有關于低劑量胰島素在嬰幼兒DKA中應用的報道。本研究通過對比標準劑量胰島素(每小時0.1U/kg)和低劑量胰島素(每小時0.05U/kg)對嬰幼兒DKA臨床和生化的影響，探討更佳的胰島素治療方案。

1 資料和方法

1.1一般資料選取2015年3月—2018年3月我院內分泌遺傳代謝科病房收治的DKA嬰幼兒(6月～4歲)56例，均符合《中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南》(2009年版)[4]中兒童糖尿病酮癥酸中毒的診斷標準和世界衛生組織T1DM診斷標準[7]，采用隨機數字表法分為標準劑量組和低劑量組各28例，兩組患兒的臨床特征和生化數據匹配良好，差異無統計學意義，見表1。

1.2治療兩組患兒均按2009年版診療指南給予常規對癥支持治療，如48小時均衡補液方案、補鉀和糾正酸堿平衡紊亂等。在此基礎上，標準劑量組胰島素輸注速度每小時0.1U/kg，低劑量組胰島素輸注速度每小時0.05U/kg，均于第2個小時用靜脈輸液泵均勻輸注。當血糖下降至13.9mmol/L時，開始改換為含5%糖濃度的晶體液輸注，使血糖維持在8～12mmol/L之間。含糖液的濃度和輸注速度視血糖情況定，葡萄糖濃度一般最高不超過12.5%。以糾正酸中毒(PH＞7.3，碳酸氫鹽＞15mmol/L，連續兩次尿酮體隱性)為終點，改為胰島素泵持續皮下輸入速效胰島素(賴脯胰島素或門冬胰島素)。

1.3監測每小時測定一次微量血糖；每4小時測定血清電解質、尿酮和靜脈血氣；連續監測液體攝入、尿量和心電監護；每2小時進行一次神經評估。連續2小時血糖下降速度小于1.0mmol/L和/或碳酸氫鹽持續不升高被認為是治療失敗，胰島素輸液速度每小時增加0.02U/kg；低血鉀標準：血鉀＜3.5mmol/L；低血糖標準：血糖≤3.3mmol/L。

1.4評價指標血糖降至13.9mmol/L的速度、達標時間；糾正DKA的時間；低血糖、低血鉀、腦水腫、治療失敗、葡萄糖輸注濃度＞10%以及每小時血糖下降＞5mmol/L事件的發生率。

1.5統計學處理采用SPSS17.0統計軟件行統計學處理，計量資料以均數±標準差()表示，兩組均數比較采用組間t檢驗；計數資料用%表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1兩組血糖下降情況、DKA糾正時間的比較低劑量組血糖達標的時間比標準劑量組長、達標前血糖下降的速度比標準劑量組慢，但差異均無統計學意義(P＞0.05)。標準劑量組有8例(28.57%)患兒至少有一次血糖下降速度＞5mmol/L，而低劑量組僅有1例(3.57%)，差異有統計學意義(P＜0.05)；低劑量組和標準劑量組DKA糾正的時間差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患兒臨床特征和生化數據Tab 1 Clinical characteristics and biochemical data of two groups of children

表2 兩組患兒血糖下降和治療相關并發癥發生情況比較Tab 2 Comparisons of blood sugar decline and treatment-related complications between the two groups

2.2兩組治療后相關并發癥的比較低劑量組有2例(7.14%)出現低血糖，標準劑量組有8例(28.57%)，差異有統計學意義(P＜0.05)；低劑量組有6例(21.43%)出現低血鉀，標準劑量組有15例(53.57%)，差異有統計學意義(P＜0.05)；低劑量組有5例(17.86%)患兒葡萄糖輸注濃度＞10%，標準劑量組有12例(42.86%)患兒葡萄糖輸注濃度＞10%(其中4例即使葡萄糖濃度達12.5%，血糖仍＜5mmol/L，胰島素輸注速度減為每小時0.06～0.08U/kg)，差異有統計學意義(P＜0.05)；低劑量組有2例(7.14%)患兒治療失敗(胰島素輸注速度增加到每小時0.07U/kg)，標準劑量組沒有治療失敗的病例，差異無統計學意義(P＞0.05)；標準劑量組出現了2例(7.14%)腦水腫患兒，而低劑量組沒有出現腦水腫，差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組均沒有患兒死亡，見表2。

3 討論

目前國內外兒童1型糖尿病DKA共識指南都建議使用標準劑量(每小時0.1U/kg)的胰島素持續靜脈輸注[3,4]，該方案的制定是基于過去兩方面研究[8]：與頻繁的間歇性皮下注射胰島素相比，顯示出等價性；與更大劑量相比，該劑量能達到穩定的血漿胰島素濃度，可以促進肌肉、肝臟等組織對葡萄糖的利用、抑制肝糖原和脂肪分解、抑制內源性葡萄糖生產以糾正高血糖，同時降低低鉀血癥和低血糖的發生率。由于DKA時，肝臟對胰島素的作用存在抵抗，血漿胰島素濃度必須高于80～100μU/mL才能抵消對胰島素的抵抗，每小時0.1U/kg的胰島素劑量可以達到這個濃度，并超過了最佳的血漿胰島素濃度100～200μU/mL[9]。最近國外的幾項臨床研究也顯示：低劑量(每小時0.05U/kg)的胰島素治療兒童DKA療效與既往標準劑量相似，治療相關并發癥的發生率較前下降[6,10]。但是目前國內沒有該方面的臨床研究，尤其是低劑量胰島素在嬰幼兒DKA中的安全性和有效性尚沒有報道。

我們的研究發現：低劑量組與標準劑量組相比，血糖達標的時間、DKA糾正時間沒有統計學差異；在糾正DKA過程中，低劑量組治療失敗事件的發生率很低，只有極少數(2例)需要增加胰島素的劑量。提示低劑量胰島素治療嬰幼兒DKA是有效的，其療效不差于標準劑量胰島素。低劑量組患兒血糖下降的速度比標準劑量組慢，標準劑量組有28.57%患兒至少有一次血糖下降速度＞5mmol/L，而低劑量組僅有3.57%，差異有統計學意義；標準劑量組有更多的患兒葡萄糖輸注濃度＞10%，其中4例即使葡萄糖濃度達12.5%，血糖仍下降過快，胰島素輸注速度減為每小時0.06～0.08U/kg。表明低劑量胰島素可以使血糖下降更平穩，避免血漿滲透壓劇烈波動，從而減少治療過程嚴重并發癥的發生。

DKA是T1DM患兒死亡的首要原因，主要由腦水腫和嚴重的低血鉀所致，因此在糾正DKA過程中如何降低腦水腫和低血鉀發生是治療的重中之重。由于DKA高血糖的利尿作用，除失水導致有效循環容量不足外，大量電解質隨尿排出，體內的鉀離子明顯降低，因此在糾正DKA過程中補鉀不及時、不足量，將會導致嚴重的低血鉀，甚至產生致命性的心律失常。而胰島素治療后，鉀離子進入細胞內血鉀會進一步迅速下降，尤其是大劑量胰島素更加明顯[11]。我們的研究結果也顯示，標準劑量組與低劑量組相比，有更高的低血鉀發生率(53.57% vs 21.43%)。DKA患兒癥狀性腦水腫發生率為0.5%～0.9%，其中約21%～24%死亡，腦水腫常發生在開始治療的4～12h之內[4]。在治療DKA起始，大劑量的胰島素會導致血糖大幅度降低，從而引起血漿滲透壓迅速改變，增加了腦水腫的發生風險[12]。本研究中盡管標準劑量組與低劑量組腦水腫發生風險無統計學意義，但標準劑量組有2例患兒發生了腦水腫，而低劑量組沒有腦水腫發生。低血糖也是DKA治療過程中的一個相關并發癥，盡管頻繁的血糖監測，降低了低血糖的發生率，但在我們的研究中，標準劑量組與低劑量組都有低血糖的發生，并且標準劑量組的發生率明顯高于低劑量組。因此，從降低治療相關并發癥考慮，低劑量胰島素安全性更高。

對于嬰幼兒1型糖尿病DKA的治療，低劑量胰島素的療效和標準劑量相似，但相關并發癥的發生風險明顯低于標準劑量胰島素方案。因此建議采用低劑量胰島素(每小時0.05U/kg)治療嬰幼兒1型糖尿病DKA，也希望通過更多臨床研究進一步證實。