多西他賽不同聯合用藥方案周劑量治療晚期胃癌的研究

張惠玲，張宏偉，徐黎明

(四川省資陽市第一人民醫院腫瘤科，四川 資陽 641300)

胃癌起源于胃黏膜上皮，具有較高的發病率和死亡率。近年來胃早癌診斷技術的不斷提升，有助于胃癌早中期發現并及時予以有效外科根治性治療，可減少了癌灶的遠處轉移，改善患者疾病轉歸，同時為胃癌后期治療爭取寶貴時間[1]。聯合化療是晚期或不能耐受手術胃癌患者常用化療方案，目前尚無統一標準。常用化療藥物有多西他賽、鉑類等，既往研究表明，多西他賽與鉑類等藥物聯合化療會導致嚴重的骨髓抑制，且聯合方案不同患者副作用亦不同[2，3]。本研究探討多西他賽聯合不同鉑類藥物應用于晚期胃癌，觀察不同組合治療患者生存時間及不良反應，分析其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月至2016年5月收治本院腫瘤科的晚期胃癌患者70例，納入標準：①所有患者均經病理學確診為腺癌；②無化療禁忌證，患者年齡≤65歲；③化療前均未行多西他賽、紫杉醇類藥物治療。排除標準：①用藥前已出現肝、腎功能障礙者；②對化療藥物(多西他賽、紫杉醇)過敏者；③用藥前有精神意識障礙者。按化療方案不同分為觀察組(O組)及對照組(C組)，每組35例。O組男22例，女13例；年齡(51.2±9.7)歲，其中腫瘤位于胃底及賁門部15例，胃角部7例，胃體上部3例，胃體中部4例，胃體下部3例，胃竇及幽門部3例；其中腫瘤Ⅲ期23例，Ⅳ期12例。C組男19例，女16例；年齡(50.4±9.6歲)，腫瘤位于胃底及賁門部12例，胃角部5例，胃體上部3例，胃體中部5例，胃體下部4例，胃竇及幽門部6例；分期Ⅲ期20例，Ⅳ期15例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2方法O組靜脈滴注多西他賽(商品名：艾素，江蘇恒瑞，批號：20140215009)35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注奧沙利鉑(商品名：奧正南，江蘇奧賽康，批號：1401876)120 mg/m2，第1天。C組靜脈滴注多西他賽35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥，批號：11001589)60 mg/m2，第1天。兩組化療周期均為21天。共4個周期。兩組患者在化療前均靜脈給予地塞米松10 mg推注，化療期間給予包括止吐、升白細胞等手段的常規治療，每3天復查一次血常規，每7天復查一次血生化。

1.3觀察指標于化療結束后4周評價兩組患者化療近期效果，記錄兩組1年無病生存時間、總生存時間及不良反應發生情況。以化療結束后患者病灶再次出現擴大或新發病灶定義為疾病進展。化療效果評價按照WHO制定的近期客觀療效標準評價執行[4]，完全緩解(CR)：病灶消失；部分緩解(PR)：病灶最大內徑減少大于等于30%；病變穩定(SD)：病灶直徑減小小于30%或增加小于20%；病變進展(PD)病灶直徑增大大于等于20%或病灶擴散。(CR+PR+SD)/總例數×100%表示總有效率。采用美國國立衛生研究院(National Institute of Health，NIH)與美國NCI-生物醫學信息學和信息技術中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBIIT)聯合發布的《通用不良事件術語標準4.0版》(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)對患者化療后不良反應進行評價。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料以率表示，組間行χ2檢驗，等級資料秩和檢驗，生存時間用Kaplan- Meier生存曲線法描述，并以Log-Rank檢驗組間差異。P< 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1近期效果兩種化療方案的總體療效分別為65.71%、60.00%，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組化療藥物效果比較 [n(%)]

2.2生存時間情況兩組均行為期1年的化療后隨訪，其中O組無失訪，C組失訪1例，兩組1年無進展生存時間分別為(10.07±0.35)月、(9.20±0.65)月，差異無統計學意義(χ2=0.960，P= 0.327)，見圖1；兩組患者中位生存時間分別為(10.34±0.40)月、(9.77±0.59)月；差異無統計學意義(χ2=0.107，P= 0.743)，見圖2。

圖1 兩組無進展生存時間比較

圖2 兩組1年總生存率比較

2.3不良反應O組有不良反應者共12例，發生率為34.29%；C組有不良反應者共24例，發生率為68.57%，差異有統計學意義(χ2=8.235，P< 0.05)，見表2。

表2 兩組化療藥物不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

目前對胃癌的早癌篩查困難，多數患者在經多次病理檢查確診為胃癌后其胃癌分期已經處于晚期，手術治療無法取得理想效果且患者對手術耐受降低，風險增加。因此晚期患者化療效果更佳，且聯合化療優于單一藥物治療[5，6]。多西他賽作為胃癌化療的常用藥物，其無論是單獨用藥或聯合其他抗腫瘤藥，均可以對進展期胃癌產生一定的治療效果。有研究顯示，多西他賽聯合順鉑治療進展期胃癌有效率可達56%，優于單用順鉑化療[7]。劉林等[8]的研究顯示，多西他賽聯合奧沙利鉑對治療進展期胃癌有一定的療效，并且安全性較高。本研究將多西他賽聯合奧沙利鉑治療方案用于晚期胃癌患者，結果表明治療有效率為68.57%，與國內卓小麗等[9]等研究結果類似。

多西他賽是針對細胞分裂周期中M期的特異性藥物，它能夠促進細胞小管聚合成穩定的微管并抑制其聚解，從而降低小管的數量，同時破壞微管網狀結構[10]，抑制微管網的重組過程，發揮抗腫瘤作用。在臨床工作中，多西他賽與鉑類抗腫瘤藥物的聯合已成為最常用的化療方案之一。國內韓曉娜等[11]研究發現，多西他賽聯合化療方案用于晚期胃癌患者有效率顯著優于ECF常規化療方案。奧沙利鉑為第三代鉑類，以腫瘤細胞DNA為作用靶位，鉑原子交叉聯結DNA，通過拮抗腫瘤細胞復制和轉錄，誘導癌細胞凋亡，阻斷胞核中DNA的復制過程。一些動物研究表明，奧沙利鉑與DNA結合速度較順鉑快10倍以上[12]，表明奧沙利鉑較順鉑治療晚期胃癌療效更佳。在我們的研究中也發現，對于晚期胃癌患者，使用多西他賽聯合奧沙利鉑后，其無進展生存時間和總生存率與聯合順鉑方案相當，但差異無統計學意義，分析原因，可能與樣本量不足以及聯合奧沙利鉑化療對晚期胃癌患者的臨床獲益和遠期生存率還有待觀察有關。

本研究發現多西他賽聯合奧沙利鉑的副作用明顯低于多西他賽聯合順鉑，在整個試驗中未發生嚴重不良反應或因不良反應終止試驗的病例，其結果表明多西他賽聯合奧沙利鉑化療方案臨床應用安全性高。奧沙利鉑的交叉耐藥性和毒性反應發生率均較低，且在用藥后無需水化治療[13]，這可能是O組不良反應發生率低的原因之一，對提高患者化療期間的生活質量，保障化療藥物的用藥安全至關重要。本研究中，用藥方案為每3周給予一次奧沙利鉑，既往有研究表明每3周給予一次奧沙利鉑，3/4級中性粒細胞下降的發生率較順鉑聯合化療方案顯著降低[14]。李俊等[15]研究還發現每3周一次多西他賽給藥較每周一次的給藥方案用藥劑量顯著降低，同時能使患者化療過程中的耐受性顯著提高，保障了藥物治療安全。黃晉熙等[16]研究也發現多西他賽聯合奧沙利鉑用于局部晚期胃癌患者療效可靠，不良反應輕微，患者依從性高，同時還指出多西他賽聯合奧沙利鉑化療方案有可能成為未來治療局部晚期胃癌的一線化療方案。

綜上所述，多西他賽聯合奧沙利鉑與多西他賽聯合順鉑化療方案相比，兩者療效相當，對患者生存期影響無顯著差異，但前者不良反應輕微、患者耐受性好，能有效提高化療安全性，值得臨床推廣。