無創呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中缺氧誘導因子-1α的改變

周雨田，李小惠，陳 果，劉楊渝，郭姝瑾

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年呼吸科，四川 成都 610072)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是我國的一個常見病、多發病，其發病率高、危險性大、易被人群忽略，其本質是一種睡眠呼吸紊亂相關的全身性疾病[1]，在我國較為常見，發病率呈逐年上升的趨勢，睡眠時由于上氣道的堵塞導致的反復通氣氣流減少甚至停止，從而引起機體的間歇性低氧、反復覺醒、睡眠片段化等，嚴重的OSAHS可引起心腦血管疾病、認知功能障礙等疾病，既往的研究提示我國的老年人的發病率為20%～40%[2]。患者常常由于長期的缺氧及CO2的潴留導致一系列的并發癥甚至是慢性肺源性心臟病。目前OSAHS的治療主要是通過減肥、呼吸機輔助通氣甚至是手術來進行治療[3]。缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factors-1，HIF-1) 是由于組織缺氧從而誘導細胞產生的一種調節氧平衡以及缺氧反應基因表達的核轉錄因子，它的表達水平由細胞感知的氧濃度來調節。HIF-1由兩部分組成，一部分是進行低氧調控的α亞基(HIF-1α)，另一部分是固定結構的β亞基(HIF-1β)[4]。本研究希望通過對OSAHS患者的HIF-1α水平研究，以及通過無創呼吸機輔助通氣治療后的HIF-1α水平研究來揭示其與OSAHS的關系及其與缺氧的機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年4月至2017年12月在四川省人民醫院老年呼吸科門診及老年呼吸科病房就診且診斷為OSAHS的患者60例為OSAHS組，均經多導睡眠監測儀(PSG)診斷，且符合2012年中華醫學會《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》診斷標準[5]，排除標準：①合并其他嚴重呼吸系統疾病如慢性阻塞性肺部(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管擴張、肺結核等等；②嚴重炎癥、自身免疫性疾病；③高血壓、糖尿病、甲亢等疾病未得到控制者；④嚴重心、肝、肺、腎疾病；同期在我院進行健康體檢的60歲以上健康老年人40例為對照組，均行PSG檢查排除睡眠疾患。OSAHS組體重指數高于對照組，兩組其他一般情況比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

表1 兩組患者基本情況

1.2方法使用美國泰科Sandman Elite 9.0多導睡眠監測儀進行睡眠分析，OSAHS患者給予飛利浦V60無創呼吸機持續氣道正壓通氣模式(CPAP)進行輔助通氣治療。OSAHS患者分別于開始呼吸機治療前及治療14天后上午8時空腹抽取靜脈血5 ml，使用ELISA法檢測HIF-1α、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平，分別于開始呼吸機治療前及治療第14天夜晚睡眠時采集多導睡眠圖、監測睡眠時平均脈搏血氧飽和度(MSpO2)、呼吸暫停低通氣指數(apneahypopnea index，AHI)，分別于開始呼吸機治療前及治療14天后上午8時測指尖血氧飽和度(SpO2)。每天治療時間于睡前開始進行至第二天上午8時，對照組也進行相同檢查。檢查前12小時禁服安眠藥物以及酒、咖啡等影響睡眠的飲食，14天內無呼吸道感染病史。HIF-1α試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，MDA、SOD試劑盒購自南京建成生物工程研究所，均嚴格按照說明書操作，計算樣本結果。

1.3統計學方法使用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，統計方法采用ANOVA法，組間兩兩比較采用q檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組間HIF-1α、MDA、SOD的水平比較治療前OSAHS組HIF-1α水平明顯高于對照組及治療后 (P< 0.01)，治療后OSAHS組與對照組比較差異無統計學意義(P> 0.05)；OSAHS組治療前后的MDA水平均明顯高于對照組，SOD水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.01)，見表2。

表2 兩組HIF-1α、MDA、SOD比較

*與對照組比較，P< 0.01；#與OSAHS組治療前比較，P< 0.01

2.2兩組AHI、SpO2、MSpO2的水平比較OSAHS組治療前后AHI明顯高于對照組，MSpO2明顯低于對照組，SpO2水平明顯低于對照組，差異有統計學意義 (P< 0.01)；OSAHS組治療前后SpO2水平比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組AHI、MSpO2、SpO2比較

*與對照組比較，P< 0.01；#與OSAHS組治療前比較，P< 0.01

3 討論

OSAHS是現實生活中常見的一種睡眠障礙疾病，上呼吸道阻塞性改變導致在睡眠時反復出現的呼吸暫停和或低通氣狀態，其表現主要以夜間低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂等為主的一種臨床綜合征。OSAHS為肺源性心臟病、高血壓、冠心病、中風等疾病的高危險因素，其發病率呈現逐年增高，發病人群分布廣。

OSAHS的基本特點就是睡眠時存在的上呼吸道氣流受限在睡眠時會出現低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂等癥狀，因此，對OSAHS缺氧后的補償機制的研究就顯得極其重要。缺氧作為一個關鍵的因素左右了OSAHS的進展、發病及預后，OSAHS發病機制目前尚未完全清楚，目前研究比較認可的可能發病機制包括慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxic，CIH)、炎癥反應、睡眠結構片段化、內皮功能損傷、激素變化等等[6～8]。CIH引起的OSAHS最主要的病生理機制可能是慢性間斷性缺氧所導致的一系列氧化應激及系統性炎癥反應[9，10]。既往的研究提示：OSAHS患者長期體內間斷低氧刺激了活性氧的產生，進而引起HIF-1 a的基因上調表達，從而導致合成增加，血清HIF-1α水平增高[11]。HIF-1α是Semenza等在1992年在研究缺氧誘導的促紅細胞生成素基因表達過程中首先發現并報道[12]。不論什么情況下引起缺氧，即會導致HIF-1α表達上調且進入到細胞核內與缺氧反應元件相結合，通過靶基因轉錄進行調控[13]，OSAHS患者長期體內間斷低氧產生活性氧致使體內HIF-la的表達水平增加及系統性炎癥的發生。MDA體現了機體脂質過氧化的程度，根據其水平可反應機體受自由基損害的嚴重程度。SOD是自由基的重要清除酶之一，其活力越高，機體的清除氧自由基的能力越強[14]。本研究結果提示，呼吸機治療前的OSAHS患者的血HIF-1α、MDA水平明顯增高，經過呼吸機輔助通氣治療的患者血HIF-1α、MDA水平明顯降低，而SOD則有所上升，我們的結果和以往的研究結果類似[15]。我們考慮OSAHS的發展過程中，HIF-1α作為一個關鍵性因素，在缺氧時得到激活，上調一系列缺氧基因水平，從而使機體適應缺氧環境，同時其可以上調多種炎癥因子如血管內皮生長因子、轉化生長因子等等，參與全身炎癥，反過來炎癥因子又可以引起低氧的加重，導致HIF-1α的合成增多，降解減少[16]，缺氧導致氧自由基生成增多，致使機體細胞的脂質過氧化損傷增加，從而消耗大量SOD，在急性缺氧或慢性缺氧早期，HIF-1α生成增加可減少氧自由基的生成，從而減少SOD的消耗[17]，然而隨著缺氧時間的延長，HIF-1α生成增加已不能抑制氧自由基的生成，我們的結果提示SOD明顯減少，經過呼吸機治療后，則HIF-1α和SOD的水平都得到恢復，考慮為經呼吸機治療后慢性間斷低氧得到糾正，氧化應激系統性炎癥受到抑制，HIF-1α水平隨之下降，由此，我們考慮OSAHS患者HIF-1α的增高是慢性間斷缺氧激發了氧化應激及炎癥反應所致，而糾正OSAHS患者睡眠時的低氧狀態，可以減輕機體的氧化應激反應及炎癥反應，就有可能阻斷OSAHS所衍生的相關并發癥的發展進程。

綜上所述，本研究結果表明慢性間斷性低氧導致OSAHS患者血中HIF-1α水平明顯升高，通過呼吸機輔助通氣治療有可能減緩該過程。