表皮生長因子受體基因突變對非小細胞肺癌臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑臨床療效的影響

李曉鋒 汪園園 劉希

西安交通大學第一附屬醫院病理科（西安710061）

隨著近些年居民飲食結構和生活方式的改變，癌癥的發病率呈現逐年遞增趨勢，癌癥是一類起源于上皮組織的惡性腫瘤，因其具有異常細胞分化和增殖性，且易發生轉移和浸潤，發展至后期會對人體正常組織產生嚴重破壞，進而導致患者死亡。肺癌是呼吸系統中最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居惡性腫瘤首位，統計數據顯示，2012年全球癌癥發病數為1.41 億例，而肺癌發病例數為1 600 萬，約占總數的12.9%，同年死于肺癌的人數高達1 600 萬例［1-2］。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約占肺癌發病數的80%左右，NSCLC 包含鱗癌、腺癌、大細胞癌等多種類型，不同于其他類型癌癥，NSCLC 轉移擴散較晚，故而發現時多已為晚期，5年生存率極低［3-4］。早期肺癌的治療方式主要為手術切除，但對于晚期肺癌，放療與化療多為首要選擇，近些年隨著分子生物學的研究進展，靶向制藥在NSCLC 中的應用越來越多。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是臨床上發現的腫瘤驅動基因之一，該基因在腫瘤細胞的增殖、轉移、分化中起到重要作用。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是EGFR 靶點之一，靶向藥物能夠通過對TKI 的抑制來起到阻斷EGFR 下游信號傳導，抑制腫瘤細胞惡性增殖的作用［5-6］，但對于出現EGFR 突變患者是否應選用TKI 進行治療，尚存在較大爭議。筆者通過研究發現，EGFR 基因突變多發于女性、吸煙、腺癌、血清癌胚抗原（CEA）＞5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出現EGFR 突變患者采取TKI 治療能有效延長其無進展生存期（progression-free-survival，PFS），但對無EGFR 突變患者采取化療的方式效果更佳，現詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月于我院進行治療的460 例NSCLC 患者為研究對象，按照其是否出現EGFR 基因突變將其區分為突變陽性組（129 例）與突變陰性組（331 例），其中陽性組中男36 例，女73 例，年齡36～68 歲，平均（43.68±3.15）歲，陰性組患者中男156 例，女175 例，年齡35～67歲，平均（42.97±4.06）歲，兩組患者一般資料如性別、年齡等對比差異不具有統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）均經病理學診斷確診為原發性肺癌；（2）年齡≥18 周歲；（3）預計生存期≥3 個月；（4）調研前未接受腫瘤治療；（5）至少有1 個可測量病灶；（6）意識清晰能夠配合進行調研；（7）患者及家屬對本次調研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并精神障礙者；（2）合并嚴重肝腎功能障礙者；（3）對調研藥物過敏者；（4）合并認知障礙者；（5）合并其他器質性疾病如冠心病、腎衰竭者；（6）合并間質性肺炎者。

1.2 方法 入組對象均使用廈門艾德公司生產的EGFR 基因突變試劑檢測盒進行檢測，區分EGFR突變陽性組（129 例）與陰性組（331 例），而后陽性組患者再按照隨機數字表法將其區分為TKI 組（72 例）和化療組（57 例），TKI 組采取靶向治療方式，使用吉非替尼片（商品名易瑞沙，生產廠家：英國AstraZeneca UK Limited 公司，規格0.25 g∕片，批準文號J20140142）進行治療，服用劑量為1 片∕d；EGFR 陽性患者中的化療組患者及EGFR 陰性組患者均接受化學治療，使用多西他賽、培美曲塞與順鉑進行聯合治療，21 d 為1 個療程，每21 天對患者實施血、尿、心電圖、CT 及核醫學檢測，兩組患者治療時間均為直至發現病灶增大達到疾病進展（PD）水平，或出現遠處轉移，或患者出現無法耐受的副反應為止。

1.3 觀察指標及評測標準

1.3.1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關性分析 采集患者臨床資料，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）對兩組患者CEA 水平進行測量，對采集的臨床病理特征與患者EGFR 突變相關性進行分析。

1.3.2 臨床療效 對EGFR 突變TKI 組、化療組及EGFR 突變陰性化療組的治療臨床效果進行評估，臨床效果評估按照Recist1.1 版標準進行區分，具體分為如下幾種，臨床完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續4 周以上；部分緩解（PR）：病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定（SD）：病灶長徑總和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（PD）：腫瘤體積增大≥20%或出現轉移病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）∕總 例 數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）∕總例數× 100%，就此來觀測不同治療方式的療效。

1.3.3 生存分析 采取隨訪及復檢的方式對不同治療方式下患者的PFS 進行統計，PFS 指患者自治療開始至其疾病進展或死亡的時間（以先發生的事件作為觀測終點）。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0 對采集的數據實施分析，計數資料以率（%）的形式表示，采用卡方檢驗，計量資料以的形式表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關性分析 經評估對比，NSCLC 患者EGFR 基因突變與患者性別、吸煙、病理類型、分化程度、血清CEA 水平均具有密切相關性（P＜0.05），見表1。

表1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關性分析Tab.1 Correlation between EGFR gene mutation and NSCLC clinical pathology 例

2.2 臨床療效 經評估對比，EGFR 基因突變陽性患者中TKI 組ORR 及DCR 均高于基因突變陽性患者中化療組，對比差異有統計學意義（P＜0.05），EGFR 突變陰性組患者化療ORR 及DCR 均高于EGFR 陽性患者中化療組，對比差異有統計學意義（P＜0.05），見表2、3。

表2 EGFR 突變組TKI 治療及化療臨床療效對比Tab.2 Comparison of clinical efficacy of TKI treatment and chemotherapy in EGFR mutation group 例

2.3 生存分析 經評估對比，EGFR 突變患者中TKI 組PFS 為（201.65 ± 20.81）d，突變化療組PFS為（116.53 ± 11.61）d，未 突 變 化 療 組PFS 為（167.59 ± 11.46）d，組間對比差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 EGFR 突變組化療與突變陰性組化療臨床療效對比Tab.3 Comparison of clinical efficacy of EGFR mutation group chemotherapy and mutation negative group chemotherapy例

3 討論

近年我國工業化進程不斷發展，經濟實力得到了顯著提升，但環境污染問題逐漸凸顯，加之居民生活方式和飲食結構的改變，導致各類呼吸系統疾病的發病率不斷上升。肺癌屬于癌癥中較常見的一種，其發病率和致死率一直位列腫瘤前茅，統計數據顯示，近些年我國肺癌的發病率和致死率呈現逐年遞升趨勢，已經成為威脅居民生命健康的重要因素?？諝馕廴?、吸煙等因素是誘發肺癌發生的重要原因，肺癌的發病率會隨著年齡的增長而上升，提示未來肺癌會成為影響我國經濟和社會發展的重要影響因素。NSCLC 是肺癌中較為常見的病理類型，世界衛生組織（WHO）根據肺癌的組織學類型，將其區分為鱗癌、腺癌、小細胞癌和腺鱗癌等幾類，NSCLC 即指除去小細胞癌的組織學類型，該類型約占全部肺癌比例的80%。相比于小細胞癌，NSCLC 腫瘤組織分裂速度慢，擴散較晚，但其臨床癥狀不明顯，約有75%的患者在發現時已經為中晚期，故而其致死率較高。

NSCLC 的傳統治療手段包括手術治療、放化療等，其中手術治療具有一定的局限性，多適用于肺癌初期患者，對晚期肺癌臨床多采用放化療的方式進行治療，但隨著治療時間的增加，多數患者會出現不同程度的毒副反應，部分患者甚至因無法耐受而終止治療，病情出現反復，即使更換其他治療手法也無法顯著延長患者生存期。近些年分子生物學的發展使靶向治療成為醫學工作者研究的重點，EGFR 廣泛存在于哺乳動物上皮細胞中，在細胞增殖、分化和凋亡中具有重要的生理作用，研究［8］指出，該基因的過表達與NSCLC 的發生、血管生成等具有密切聯系，因而現階段針對EGFR 的靶向TKI 藥物應用較多。姚曉燕等［9］通過對758例NSCLC 患者進行EGFR 基因分析發現，EGFR 基因突變多存在于女性、無吸煙史及腺癌患者中，且女性及腺癌為EGFR 基因突變的獨立危險因素，同時還發現，EGFR 突變中的19 和21 位點突變并不會對患者TKI 治療的療效產生影響。肖蕓等［10］通過對376 例NSCLC 患者進行基因檢測并區分治療的方式發現，EGFR 基因突變與NSCLC 患者性別、病理類型、分化程度及CEA 水平具有相關性，同時還指出，對存在EGFR 突變患者實施TKI 治療的效果要好于化學治療，TKI 治療組患者生存期較長。王芬等［11］通過對205 例晚期NSCLC 患者進行基因檢測發現，EGFR 基因檢測能夠對晚期NSCLC 患者的治療起到一定指導作用，EGFR 檢測陽性患者使用TKI 治療效果較好，患者生存期得到明顯延長。

本研究通過按照EGFR 檢測結果分組的方式，就EGFR 基因突變與NSCLC 患者臨床病理及TKI治療效果間的相關性進行了分析，結果顯示，NSCLC 患者中EGFR 突變陽性與患者女性、無吸煙史、高分化、腺癌、高CEA 水平存在相關性，上述因素均能夠提示患者有較大可能存在EGFR 基因突變，臨床上應注意進行檢測區分。同時筆者還通過對基因檢測陽性患者實施不同治療方式發現，EGFR 突變陽性患者采取TKI 進行治療的效果好于化學治療，TKI 組患者的PFS 明顯延長，同時EGFR 基因突變化療組患者PFS 低于基因突變陰性化療組患者。筆者分析認為，EGFR 基因在細胞增殖、分化、凋亡中的作用已得到多項臨床研究［12-14］證實，同時TKI 在癌細胞增殖信息傳導中的作用也得到了論證，通過干擾EGFR 磷酸化即可抑制下游信號的傳導，對細胞分化及其內環境的穩定產生影響，延長細胞周期、延緩瘤體增長，而EGFR基因突變會增加癌細胞對TKI 制劑的敏感性［15-16］，進而發揮治療作用，因而對EGFR 突變患者實施TKI 治療效果較好，但對于未發生EGFR 突變患者，TKI 的應用易誘發耐藥性的產生，因而治療效果反而不如傳統的化學治療。

總而言之，EGFR 基因突變多發于女性、非吸煙、腺癌、血清CEA ≥5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出現EGFR 突變患者采取TKI 治療能有效延長其PFS，但對無EGFR 突變患者采取化療的方式效果更佳。