阿替普酶聯合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者療效及相關指標

吳克林 吳天英 許海

1 荊州市第一人民醫院老年醫學科（湖北荊州 434007）；2 湖北中醫藥大學黃家湖醫院婦科（武漢 430070）

肺栓塞是因內源性或外源性血栓堵塞肺動脈或其分支而引發的疾病，其以呼吸、循環功能障礙為臨床癥狀，死亡率較高，相關研究顯示其僅次于腫瘤及心肌梗塞，占全因疾病死亡率第3 位，而且也具有較高的臨床漏診率、誤診率，從而延誤病情，降低生存質量，對此應及時采取治療措施改善臨床癥狀，預防心肺功能紊亂［1-2］。其中次大面積肺栓塞屬中危肺栓塞，為臨床上常見類型，易發于70 歲以上老年患者，血壓一直維持穩定狀態，但隨病情惡化，可引起低血壓及休克，溶栓治療已被相關指南推薦為肺栓塞的首選方法，但對于次大面積肺栓塞患者是否進行溶栓治療尚存在爭議［3-4］。低分子肝素、華法林鈉為臨床常用抗血栓藥物，但起效慢，溶栓效果不佳，而阿替普酶作為一種血栓溶解藥，可選擇性激活纖溶酶原，用于治療肺栓塞及其他血管疾病，有研究［5］指出使用阿替普酶聯合低分子肝素治療次大面積肺栓塞有較好的療效。基于此，本研究將以80 例次大面積肺栓塞患者為研究對象，探討二者聯用溶栓的有效性、安全性及對患者相關指標的影響，從而為臨床用藥提供指導，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2013年8月至2017年8月于我科就診的80 例次大面積肺栓塞患者，隨機分為觀察組與對照組，每組各40 例，觀察組男23 例，女17 例，年齡49～76 歲，平均（67.34 ± 12.56）歲，對照組 男21 例，女19 例，年 齡47～77 歲，平均（64.29 ± 11.59）歲，兩組患者在性別、年齡等一般資料對比上差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：經臨床癥狀、心臟彩超、CT 肺動脈造影證實為次大面積栓塞［6］，發病時間不超過10 d；未發生顯著的血流動力學紊亂情況，無溶栓禁忌證。排除標準：患有大面積肺栓塞，伴有休克表現；近6 個月內有出血性或缺血情腦卒中病史者；凝血功能障礙；有嚴重器質性疾病或肝腎功能不全者。所有入組患者均簽署患者知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均予以肺動脈造影及常規檢查，絕對臥床休息，予以吸氧、止痛等對癥支持治療，對照組予以低分子肝素鈉（Aventis Intercontinental 公司生產，批號：X20000390，規格：0.2 mL：20 mg）0.4 mL 皮下注射，每12 小時1 次，3 d后予以口服華法林鈉（上海上藥信宜藥廠有限公司生產，批號：HB1022123，規格：2.5 mg），每日3.5 mg，監測國際標準比率，當為2.0～3.0 時，停用低分子肝素鈉，單用華法林鈉。觀察組在對照組的基礎上，采用阿替普酶（Actilyse 公司生產，批號：S20110052，規格：20 mg∕支）50 mg 溶于50 mL生理鹽水持續泵入，2 h 內注射完畢。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效判定：治愈：治療后肺動脈造影顯示充盈缺損肺段已完全恢得，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀消失，肺動脈收縮壓＜30 mmHg；顯效：肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數減少75%以上，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀明顯好轉，肺動脈收縮壓下降超過20 mmHg，有效：肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數減少25%以上，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀明顯好轉，肺動脈收縮壓下降超過10 mmHg；無效：患者治療后肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數減少不超過25%，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀無明顯好轉或持續加重，肺動脈收縮壓下降不超過10 mmHg，總有效率＝治愈率＋顯效率＋有效率。（2）治療前后FEV1%、FEV1∕FVC 及動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。（3）治療前后血清B型尿鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平：抽取患者空腹血，離心后采上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測，操作方法按試劑盒要求進行。（4）觀察兩組患者皮膚出血、牙齦出血、鼻出血及尿血情況，統計出血率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計進行分析，百分率比較采用χ2檢驗，計量資料用x ± s表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對比兩組患者臨床有效率 觀察組治療總有效率為97.50%，顯著高于對照組的75.00%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 對比兩組患者治療前后FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2治療前兩組患者FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2無統計學差異（P＞0.05），治療后觀察組FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者臨床有效率對比Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients 例

2.3 對比兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平 治療前兩組患者血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平無統計學差異（P＞0.05），治療后觀察組各項指標顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 對比兩組患者出血率 兩組患者出血發生率差異無統計學（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2對比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

表2 兩組患者治療前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2對比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

注：與治療前對比，*P ＜0.05；與對照組相比，#P ＜0.05

組別觀察組對照組例數40 40治療前治療后治療前治療后FEV1%56.36±12.47 71.32±15.36*#55.78±11.90 62.35±12.46*FEV1∕FVC 62.38±10.15 72.26±11.47*#63.46±11.74 68.56±12.07*PaO2(mmHg)53.08±7.36 87.36±10.35*#55.13±6.96 71.46±8.72*PaCO2(mmHg)72.13±6.78 49.56±3.54*#74.35±6.96 60.14±4.78*

表3 兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平對比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平對比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

注：與治療前對比，*P ＜0.05；與對照組相比，#P ＜0.05

組別觀察組對照組例數40 40治療前治療后治療前治療后BNP（pg∕mL）349.32±52.96 128.36±21.33*#327.83±49.78 211.04±37.15*cTnI（ng∕mL）5.31±1.02 1.83±0.31*#5.26±1.03 3.12±0.68*Hcy（μmol∕mL）23.14±5.86 10.05±3.08*#22.16±5.73 15.12±3.97*D-D（g∕mL）5.83±1.25 1.84±0.31*#5.76±1.17 3.21±0.58*

表4 兩組患者出血率對比Tab.4 Comparison of bleeding rate between two groups 例

3 討論

肺栓塞病情急驟兇險，嚴重危害人類的健康，目前診斷肺栓塞方法分有創和無創兩種，有創檢查為X 線肺動脈造影，不僅可以判斷是否發生栓塞，同時可以顯示出栓塞的部位及范圍，是肺栓塞診斷“金標準”［7］。無創檢查包括心肺功能測定、血氣功能分析及各種血清學指標分析，但仍存在漏診或誤診發生，延誤治療時機，因此及時確診并治療對提高患者生存率具有重要意義。肺栓塞最常見的病因為術后下肢深靜脈血栓的脫落，根據栓塞面積的大小可分為大面積、次大面積與小面積肺栓塞，大面積肺栓塞要積極采用溶栓治療，小面積肺栓塞主要采用抗凝治療，而次大面積肺栓塞是否進行溶栓還存在一定的爭議，對于急性次大面積肺栓塞伴心肺功能受到嚴重阻礙甚至出現休克癥狀患者，早期溶栓可以防止梗死面積進一步擴大，并取得較好療效［8-9］。

根據肺栓塞發病原因，臨床主要通過抗凝治療實現救治目的。低分子肝素鈉作為抗凝治療常規藥物，可直接或間接將血漿纖溶酶原轉為纖溶酶，進而分解纖維蛋白，發揮溶解血塊、阻止纖維蛋白合成等作用［10-11］。本研究使用溶栓酶為阿替普酶，其是一種含多種氨基酸的糖蛋白，作用于纖維蛋白原可使其殘基充分暴露，纖維蛋白與纖溶酶原位點結合，使同纖維蛋白相結合的纖溶酶原轉為纖溶酶，而且因阿替普酶對血液中纖維酶原起選擇性激活作用，故起效快，效果好，還可降低出血發生率，具有較高用藥安全性［12-13］。在使用阿替普酶后，接續使用低分子肝素鈉持續抗凝，可進一步穩定患者病情，延緩心肌重塑，并有效預防再閉塞，并且在治療的同時，應密切監測凝血功能，避免因凝血異常引起多種不良反應，影響治療進程［14-15］。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，可見阿替普酶聯合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者可顯著提高臨床治療效果，利于預后恢復。此外，觀察組FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，提示兩者聯合治療可提高患者肺功能。BNP主要由心肌細胞合成分泌，具有利尿排鈉、舒張血管等功能，可以反映心肌細胞受損程度，發生肺栓塞時，由于肺動脈高壓造成右心室壁擴張，BNP 大量合成分泌［16］，cTnI 只存在于心肌細胞的收縮蛋白I 中，其對于心肌損傷具有較高的靈敏度和特異性［17］。國外有研究表明，Hcy 與肺栓塞有著密切的聯系，可能機制是Hcy 對內皮細胞造成損傷從而使血栓形成［18］。D-D 是纖維蛋白單體經纖溶酶水解所產生的一種可溶性降解物，有研究報道高濃度D-D 在診斷肺栓塞中具有重要的臨床價值，D-D 水平與患者死亡風險存在相關性［19］。研究顯示，治療后觀察組血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平均顯著低于對照組，充分表明兩種藥物聯合治療對于疾病的恢復和預后有著積極有益的作用。并且兩組患者出血發生率無統計學異，提示其并不會增加患者出血的風險，安全性高，臨床應用價值較高。

綜上所述，阿替普酶聯合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者療效確切，提高患者的肺功能，利于疾病恢復，出血風險較低，值得在臨床進行推廣運用。但本研究仍存在不足之處，整體樣本量較少，未長期對患者進行隨訪研究，對研究結果造成一定影響，故后期臨床研究應納入更多病例數并進行隨訪研究，從而為臨床治療方案選擇提供有價值數據支持。