β-catenin在惡性間葉源性腫瘤中的研究進展

白紅松，劉曉琪，壽建忠，鄭閃#

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院泌尿外科，北京100023

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院2病理科，3泌尿外科，北京100021

惡性間葉源性腫瘤是指間葉成分起源的惡性腫瘤，統稱為肉瘤，是具有高度異質性的惡性腫瘤，主要可分為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）和原發性骨肉瘤（primary bone sarcoma，PBS）兩類[1]。單純手術治療STS復發率較高，并易發生遠處轉移[2]。骨肉瘤惡性程度較高，在局部呈侵襲性生長，發現時通常已經出現遠處轉移，尤其是肺轉移[3]。β-聯蛋白（β-catenin）是一種具有細胞黏附和信號轉導雙重作用的多功能蛋白，其廣泛存在于各種細胞中，如內皮細胞、成纖維細胞、成骨細胞，參與上述細胞的增殖、分化和凋亡等過程[4]。隨著對惡性間葉源性腫瘤的不斷研究及對β-catenin的認識不斷加深，發現β-catenin與部分間葉源性腫瘤的發生發展、侵襲、轉移等生物學行為相關，并可作為標志物來預測預后。本文對β-catenin在惡性間葉源性腫瘤中的表達情況及作用進行綜述。

1 β-catenin的結構和功能

1980年，β-catenin作為一種基因黏附因子被德國生物學家Walt首先發現。1991年McCrea等[5]發現βcatenin為果蠅Armadillo蛋白的同源物，由CTNNB1基因編碼，其定位于染色體3p21，全長23.2 Kb，共有16個外顯子[6]。β-catenin由150個氨基酸組成的N端、中間12～14個由42個氨基酸殘基組成的重復序列以及由100個氨基酸組成的C端構成[7]。

β-catenin在細胞內有兩種存在形式，即E-cad/β-cat復合體與游離β-catenin。β-catenin在細胞中有雙重作用，一個作用是通過與細胞膜上的上皮鈣黏素（E-cadherin）相互作用，形成細胞-細胞黏附組件對細胞器產生黏附作用，共同介導細胞間同質黏附，維持細胞形態。細胞質區的β-catenin參與鈣黏素（cadherin）與細胞骨架蛋白連接，且與T細胞因子/淋巴增強因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）構成復合物直接調控上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關基因表達。另一個作用，作為EMT下游通路中經典WNT信號轉導通路的關鍵因子，調控細胞的生長、分化與凋亡。

2 β-catenin在惡性間葉源性腫瘤中的表達及意義

2.1 子宮惡性間葉性腫瘤

子宮惡性間葉性腫瘤中最常見的為平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）和子宮內膜間質肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）。Jung 等[8]研究發現，ESS中β-catenin的基因突變很少見，但92%的低級別ESS仍然可以檢測到細胞核中β-catenin表達。而Kildal等[9]關于353例子宮肉瘤[231例LMS，82例ESS，22例腺體肉瘤（adenosarcoma，AS），18例未分化子宮肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）]的大樣本研究發現，在 25%的 LMS、21%的ESS和39%的UUS中觀察到細胞膜中β-catenin表達上調；在36%的LMS和33%的UUS中觀察到細胞質中β-catenin表達上調；在23%的LMS和61%的ESS細胞核中存在β-catenin表達，細胞核表達βcatenin與腫瘤子宮外擴散相關，但與預后無相關性。

廖曉耘等[10]研究顯示，β-catenin在ESS細胞核中陽性表達率為80%，高于LMS和平滑肌瘤，從而有助于鑒別ESS和LMS。而在另一項研究中顯示在子宮肉瘤中，疾病分期不同，β-catenin的表達情況也不同。Ⅲ～Ⅳ期子宮肉瘤患者的β-catenin陽性表達率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，說明β-catenin蛋白與子宮肉瘤臨床分期相關[11]。

2.2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤為最常見的STS亞型，約占成人所有STS類型瘤的20%[12-13]，世界衛生組織將其分為5個亞型[14]。目前基因檢測手段的研究數據有限，很少研究β-catenin在脂肪肉瘤中的表達情況[15]。Ng[16]等在31例脂肪肉瘤患者中，發現僅有2例患者表達βcatenin。另一組研究結果顯示，在12例病例中5例存在β-catenin表達[17]。但上述研究并未發現細胞膜中存在β-catenin表達。而Gogou等[18]的大樣本研究顯示，β-catenin在細胞核中表達較弱，15%的患者β-catenin在細胞膜中表達，同時該研究表明，較弱的β-catenin表達可能與部分腫瘤的侵襲性較低有關。

2.3 侵襲性纖維瘤病

侵襲性纖維瘤病是一種罕見的成纖維細胞來源腫瘤。因其膨脹性生長，伴有不同程度浸潤，易侵犯重要器官，導致預后不佳，被認為是具有惡性傾向的良性腫瘤，治療應按低度惡性STS處理[19]。李海燕等[20]對11例腸系膜侵襲性纖維瘤病進行了臨床分析，免疫組織化學結果顯示，β-catenin均陽性表達。

2.4 孤立性纖維性腫瘤

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor，SFT）為一種較少見的軟組織腫瘤，組織來源不明。生物學行為為中間型，可見復發，少見轉移[21]，可發生在任何解剖位置。王奇峰等[22]在22例SFT患者中進行研究，β-catenin陽性表達率為72.73%，其下游基因B細胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、細胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和原癌基因c-myc的陽性表達率分別為81.82%、63.64%、18.18%，且β-catenin與Bcl-2、cyclin D1陽性表達率之間呈正相關，惡性SFT的β-catenin陽性表達率明顯高于良性SFT。所以在SFT中，是否存在βcatenin細胞核表達對判斷SFT的良惡性及預后具有指導意義。而Montes-Mojarvo等[23]報道了1例發生在軟腭的SFT，發現在細胞核中也存在β-catenin的表達。

2.5 骨肉瘤

骨肉瘤惡性程度高，易復發及轉移，預后及生存不佳[24]。WNT/β-catenin是調節骨肉瘤組織中細胞轉移、侵襲和運動的重要通路，結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）為該通路的上游細胞因子，能激活WNT分子從而抑制細胞內β-catenin的降解過程，細胞質內堆積的β-catenin轉位進入細胞核并啟動下游基因基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）表達，促進細胞外基質中多種蛋白成分降解，從而促進細胞的侵襲及轉移[25-26]。有研究分析了骨肉瘤組織中CTGF/WNT/β-catenin信號通路蛋白的表達量情況。骨肉瘤組織中，β-catenin的蛋白表達量均明顯高于肉瘤旁組織及骨巨細胞瘤組織，表明CTGF/WNT/β-catenin信號通路的異常激活與骨肉瘤組織的發生有關，上述信號通路的激活可促進骨肉瘤細胞的增殖和侵襲[27]。

2.6 血管平滑肌肉瘤

血管平滑肌肉瘤為血管系統最常見的惡性腫瘤，但整體比較罕見，常發生于靜脈管壁，基因學比較復雜[28]。Roland等[29]對77例血管平滑肌肉瘤進行分析，證實血管平滑肌肉瘤患者生存與免疫標志物的關系，其中研究了β-catenin表達與生存的關系。細胞質中高表達的β-catenin使腫瘤的復發率提高，并縮短了疾病特異性生存期。β-catenin高表達患者96個月內復發率超過60%，而低表達者約50%。高表達者120個月的特異性生存率為0，而低表達者為50%。該研究顯示β-catenin的表達情況與生存明顯相關。

2.7 橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是兒童期和青春期常見的軟組織肉瘤[30]。Annavarapu等[31]在44例RMS患者中進行WNT/β-catenin信號和功能活動情況的研究。共26例患者存在β-catenin的表達，其中24例為細胞膜/細胞質表達，2例為細胞核表達。WNT/β-catenin信號的中央調節成分被表達，該通路在RMS中功能活躍，可能是一個新的治療靶點。

2.8 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤組織起源不確定，占全部軟組織腫瘤的5%～10%，約50%的患者會發生轉移，預后較差。Saito等[32]研究證實，E-cadherin和β-catenin表達下調的滑膜肉瘤患者復發和轉移的可能性較高，預后差。β-catenin表達異位對滑膜肉瘤的發生和發展起到促進作用，并可作為滑膜肉瘤不良預后的標志[33]。國內王翠翠等[34]研究顯示，β-catenin在單相纖維型的梭形細胞中表達高于雙相型的梭形細胞，而在雙相型的上皮樣細胞中的表達高于梭形細胞，提示其在滑膜肉瘤上皮分化過程中起一定作用。并且提示β-catenin在滑膜肉瘤中的表達與年齡、腫瘤大小、組織學分級和TNM分期無關。同樣晉薇等[35]所做研究顯示，β-catenin異常表達組患者術后生存時間較短，β-catenin陽性表達下調且低表達提示滑膜肉瘤侵襲能力強，預后不佳。

2.9 近端型上皮樣肉瘤

上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一種獨特的分類不明的肉瘤，世界衛生組織軟組織腫瘤分類中將ES分為遠端型（即經典型）和近端型。遠端型主要指發生于四肢末端者，近端型指發生于頭頸部、軀干、盆腔及會陰部者。同樣有研究證實在腫瘤細胞的細胞膜中有β-catenin表達，且可通過β-catenin和其他一些基因對近端型ES和其他疾病如腎外橫紋肌樣瘤進行鑒別[36-37]。

3 小結與展望

作為WNT信號通路的重要分子，β-catenin在多種惡性間葉源性腫瘤及具有惡性傾向的間葉源性腫瘤中陽性表達，并可作為免疫組織化學的重要標志物對部分腫瘤進行鑒別診斷及預測預后。所以，β-catenin及其上下游基因在惡性間葉源性腫瘤的轉移過程中是否具有預測意義，需要更多研究來證實。