CD207與皮膚疾病相關的研究進展

程 璐 綜述 蔡新穎，肖風麗 審校

朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)是一種骨髓來源的未成熟樹突狀細胞(dendritic cell，DC)，特異性的存在于皮膚和黏膜組織中。經典的LC位于表皮的基底層。LC在皮膚免疫應答中發揮重要作用，主要體現為攝取、處理和呈遞抗原，誘導T細胞反應等方面。CD207基因編碼的CD207蛋白(又稱langerin蛋白)是一種特異表達于LC表面的C型凝集素受體。CD207蛋白包含細胞外頸部、跨膜部、細胞內部分以及碳水化合物識別結構域(carbohydrate recognition domain，CRD)，能夠優先與含甘露糖、N-乙酰葡糖胺和巖藻糖的糖綴合物結合[1]。CD207的表達受轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、DC亞群、DC成熟和組織環境等多種因素調節[2]。CD207蛋白在識別并吞噬抗原、形成伯貝克顆粒并加工轉運至局部淋巴組織、誘導LC成熟等一系列非經典抗原處理過程中發揮著重要作用。自發現CD207基因在皮膚疾病中過表達后，人們對其研究開始逐漸增多。該文就皮膚LC表達的CD207蛋白與皮膚疾病相關的研究進展進行綜述。

1 CD207與病毒感染性皮膚病

LC是人體防御病毒入侵的第一道屏障，研究提示CD207蛋白可結合多種病毒，包括人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)[3]和麻疹病毒[4]，通過內吞抗原的作用將病毒傳遞至伯貝克顆粒并在一定條件下降解病毒從而保護機體。

1.1 HIV跨生殖器黏膜的性傳播是HIV感染的最常見途徑。CD207能夠通過CRD 與HIV-1上富含甘露聚糖的gp120區域結合，捕獲并將病毒內化到伯貝克顆粒中。當病毒濃度較低時，伯貝克顆粒能夠降解HIV-1、預防LC感染并阻斷病毒傳播至T淋巴細胞，從而發揮快速先天防御作用[5]。然而，當病毒濃度較高時，CD207達到飽和或其功能受到抑制，LC則會感染HIV-1并呈遞至T細胞，引起T細胞的感染[6]。

1.2 麻疹在呼吸道黏膜中的LC能夠監測病毒感染。麻疹病毒是一種具有高度傳染性的嗜淋巴細胞和嗜骨髓細胞的病毒，能夠通過呼吸道進入宿主。van der Vlist et al[7]發現了人LC可以通過CD207捕獲麻疹病毒。但麻疹病毒不會通過CD207感染LC，并且LC不能將病毒交叉呈遞給CD8+T細胞，而是將這種病毒呈遞給CD4+T細胞。

1.3 疣疣是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染皮膚引起的良性贅生物。LC是接觸到HPV并且不被HPV病毒樣顆粒激活的第一免疫細胞。Bousarghin et al[8]利用電子顯微鏡觀察到HPV病毒樣顆粒與CD207在LC細胞表面及細胞質囊泡中的共定位；同時也證明了HPV病毒樣顆粒可有效結合CD207蛋白，可以更快的進入LC。

尖銳濕疣是由HPV-6、11、16、18等亞型感染引起的一種常見的性傳播疾病。馮進云 等[9]研究證實了CD207的mRNA在尖銳濕疣表皮中明顯下調表達，CD207蛋白在尖銳濕疣表皮中表達顯著下降。從而致使LC功能受損、HPV出現免疫逃逸，最后引起HPV持續感染和尖銳濕疣的遷延不愈。

2 CD207與細菌感染性皮膚病

2.1 麻風Kim et al[10]通過二維蛋白質印跡和表面等離子體共振分析等方法進行檢測，結果顯示人CD207與麻風桿菌細胞壁中的糖蛋白具有糖依賴性親和力，有力地證明CD207直接與麻風分枝桿菌的糖復合物反應并首次定義了CD207的細菌配體。與瘤型麻風病患者相比，結核型麻風病患者的LC占優勢，并參與阻斷麻風桿菌在感染部位的傳播[11]。這與以依賴于CD207的方式呈現的麻風桿菌抗原共同表明了LC在麻風病發病中的重要作用。

2.2 表皮葡萄球菌感染表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis, SE)是廣泛存在于皮膚表面的條件致病菌，參與皮膚炎癥反應及免疫應答[12]。張月強 等[13]將轉染了小鼠CD207質粒的HEK293T細胞與SE共同孵育后，通過激光共聚焦發現了部分SE結合在CD207陽性的細胞膜上。隨后將SE與重組的小鼠CD207蛋白共孵育發現CD207可以結合到SE上。這提示LC通過CD207識別表皮葡萄球菌而發揮免疫應答[14-15]。然而，目前對于CD207結合表皮葡萄球菌的具體成分，以及其誘導LC發揮免疫調控作用的機制尚不清楚。

3 CD207與真菌感染性皮膚病

關于人類CD207在真菌感染性皮膚病中的作用報道較少。CD207可以與真菌細胞壁碳水化合物結構相互作用，是LC上識別真菌的主要受體。de Jong et al[16]挑選了一大組供人類CD207識別的真菌，并觀察到CD207與念珠菌、酵母菌屬以及馬拉色菌結合較強，但與加特隱球菌和新型隱球菌結合非常弱。值得注意的是，CD207是LC上的主要真菌受體，因為LC與不同真菌的相互作用被CD207的抗體阻斷。CD207是存在于人LC上識別致病性和共生真菌的主要真菌病原體受體。

Jorge Lobo氏病(JLD)是由Lacazia loboi引起的慢性皮膚真菌病。Barboza et al[17]通過免疫組化的方法發現LC和一些表達CD207的DC存在于針對Lacazia loboi的免疫應答，這提示CD207蛋白可能與該病的免疫機制有關。

4 CD207與過敏性疾病

特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種常見的慢性炎癥性皮膚病。在AD患者中，外界過敏原更易通過破壞的皮膚屏障呈遞給表皮LC，后者可激活2型輔助性T細胞(helper T cell 2, Th2)并刺激其增殖。CD207蛋白的表達對于促進皮膚過敏反應至關重要[18]。有研究[19]表明，LC能夠通過CD207蛋白介導表皮致敏，進而激發過敏應答引起AD的發生發展。在AD發病早期， LC對CD4+幼稚T細胞向Th2型分化至關重要。LC能攝取皮膚表面抗原，移行至淋巴結，將抗原遞呈給Th，在協同刺激信號作用下使之活化，從而啟動免疫應答[20]。研究[21]結果表明CD207基因可能是中國漢族人群AD的易感基因，為揭示AD發病機制奠定了基礎。

金黃色葡萄球菌是炎性皮膚病AD的皮膚和軟組織感染和惡化的主要原因。LC在暴露于金黃色葡萄球菌時啟動Th17應答，開啟宿主防御功能，但也促進了AD發病機制。然而，金黃色葡萄球菌獨特的促炎癥能力的分子機制尚不清楚，有待于進一步研究。

5 CD207與腫瘤

CD207基因中的突變導致對伯貝克顆粒形成的抑制，使得該分子成為有研究價值的主題，尤其是在皮膚癌中。Shevchuk et al[22]發現CD207在皮膚基底和鱗狀細胞癌中的表達較正常皮膚明顯降低。而CD207的表達與原發性黑素瘤似乎無關[23]。

原發性不確定樹突狀細胞腫瘤(indeterminate dendritic cell tumor，IDCT)是一種極其新生的樹突狀細胞疾病。由于其稀有性，對其發病機制、病因學和預后因素知之甚少。在1例蚊蟲叮咬后出現的皮膚IDCT的病例報告中，對皮膚病變處進行的活組織檢查發現，在形態上，真皮被圓形或多角形細胞消除，具有橢圓核和豐富的嗜酸性細胞質，在巢中和在一些區域以片狀模式排列，腫瘤細胞CD68、CD1a和S-100呈陽性，而CD207陰性，缺少伯貝克顆粒超微結構[24]。

6 CD207與銀屑病

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，表現為受影響區域的銀色鱗屑，其特征是角質形成細胞增殖和異常分化。Glitzner et al[25]的研究表明，在人類銀屑病損傷和銀屑病小鼠模型中，LC嚴重降低，且疾病的加重是由于皮損局部缺乏表達CD207的LC，而不是其他的抗原提呈細胞。

綜上所述，CD207在多種皮膚疾病的免疫機制中發揮重要作用。對CD207功能的研究不僅有助于理解這種C型凝集素，而且還有助于確定LC在防御病原體中的功能。雖然對其功能的認識尚處在萌芽階段。但是隨著對CD207研究的深入，將對揭示相關疾病的發病機制及臨床診療提供基礎。