要加快形成中國的精準醫療體系

潘鋒

10月12日，中國科學院院士、同濟大學醫學院副院長、同濟大學附屬東方醫院副院長陳義漢教授在第二十九屆長城國際心臟病學會議上作了一場精彩的、題為“心臟病精準醫學展望”的主題報告。在報告中，他介紹了精準醫學理念在心血管疾病領域的應用進展。

陳義漢教授強調，精準醫學是一種將個人基因、環境與生活習慣差異等考慮在內的疾病預防與干預醫學。精準醫學是醫學的極致，其本質是個體化醫療;精準醫學是循證醫學的升級版，也是轉化醫學的終極版。當前我們亟需發揮舉國體制優勢和疾病資源優勢，加快建立符合我國人群遺傳背景和疾病特征的診治標準和方案，形成中國的精準醫療體系，推動我國相關技術快速發展。

精準醫學是未來醫學發展方向

陳義漢教授介紹說，精準醫學理念的首次提出，源自2011年美國國家研究理事會的一份報告。2015年年初，基于美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院和美國科學委員會的倡議，美國政府正式提出精準醫學計劃。精準醫學研究集合了諸多現代醫學科技發展的知識和技術體系，體現了醫學科學發展趨勢，代表了臨床實踐發展方向。精準醫學得到了世界各國的響應，成為各國競相布局的科技戰略制高點，是未來醫學的重要發展方向。美國先后啟動了百萬人群隊列項目、精準腫瘤學項目、專病基因組測序項目等，并通過了《21世紀治愈法案》，從法律層面保障精準醫學計劃的開展。2015年3月，科技部召開首次精準醫學戰略專家會議，提出了中國精準醫療計劃。日本、韓國、荷蘭、冰島、澳大利亞等發達國家以及印度、沙特阿拉伯等發展中國家也都集中推出大規模人群測序計劃，促進精準醫學的發展。

在精準醫學正式提出前，多個國家已初步具備了精準醫學研究基礎。早在2012年英國就實施了10萬人基因組測序計劃并成立了精確癌癥研究所，通過建立精準醫學孵化器中心網絡和繪制全英精準醫學基礎設施地圖，推動資源整合利用。中國從“十一·五”開始在“863”計劃中布局了與精準醫學的相關研究。目前我國基因組學和蛋白質組學研究處于國際前沿水平，擁有一批具有國際競爭力的人才、基地和團隊，分子標志物、大數據等研究發展迅速，特別是部分疾病臨床資源豐富、病種全、病例多、樣本量大，表明我國精準醫學基礎并不落后于西方國家。中國是人口大國，臨床資源十分豐富，是精準醫學研究和實踐的沃土，有望在心血管疾病等重大疾病研究領域取得突破。

陳義漢教授說，精準醫學是循證醫學的升級版，是轉化醫學的終極版。精準醫學有5個要素，包括生物組學、表型組學、生活行為、環境因素和現代信息學技術。生物組學包括了基因組學、轉錄組學等。精準醫學的宗旨和目標是實現個體化治療。

醫療偏差呼喚精準醫學

陳義漢教授指出，人口健康關系國家經濟發展和社會進步，是最重要的民生問題之一，也是各國政府著力解決的重要問題。盡管人類醫學水平在不斷進步，以預防為主的醫學模式也已提出多年，但惡性腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統疾病等重大疾病目前仍是威脅人類健康的重要因素。這些疾病成因復雜，其發生發展是外界環境、個體生活習慣和個體基因組等多因素相互影響的結果，但現有的診斷尚欠精準，很多藥物治療有效率低，通過常規治療手段難以顯著提高療效。臨床不精準診斷和治療帶來了嚴重的后果。來自美國醫學研究所的報告顯示，30%至50%的醫療保健預算消耗在無效治療上，美國每年因此損失8000億美元醫療費用，每年因醫療偏差造成25萬人死亡，占美國全部死亡人數的9.5%。來自中國紅十字會的統計數據顯示，中國內地每年因醫療偏差造成約40萬人死亡，其中77%的醫療失誤是由于非精準醫療所致。精準醫學可識別對藥物有效、無效或有害人群，為疾病預防、早期檢測、診斷和治療提供了新策略和新方法，因此發展精準醫學勢在必行。

陳義漢教授隨后介紹說，當今的中國心血管疾病防治事業發展迅速，但也面臨嚴峻挑戰。心血管疾病是我國城鄉居民健康第一殺手，中國心血管疾病嚴重失控已成為重大公共衛生問題。盡管國內外醫學界近年來投入巨大人力物力財力，開展了大量的心血管病治療研究并不斷取得進展，但當前心血管病嚴峻的治療現狀卻是，化學藥物正經歷著嚴重挫折，手術與介入本世紀尚未有突破，生物治療還沒有進入心臟病臨床。同時，心血管疾病化學藥物存在不精準治療的現狀。抗心律失常藥物臨床應用已有近百年歷史，但抗心律失常藥物幾乎全部增加死亡率。這是由于絕大多數抗心律失常藥物都是針對單離子通道而發揮作用，而心律失常發生與多個離子通道相關，因此單離子通道藥物療效不僅作用有限，而且有可能加重病情或者促發新的更為嚴重的心律失常或增加死亡率，正因為如此，現在已有相當一部分抗心律失常的藥物退出了臨床。對此陳義漢教授認為，隨著對心臟起搏細胞認識的加深和細胞生物學技術的發展，生物起搏治療將成為解決嚴重緩慢心律失常最具前景的治療方法。此外，目前正性肌力藥物還不能改進心力衰竭患者預后，這是由于心力衰竭的發生可能并不是絕對的心肌能量供應問題，其本質可能是心肌能量有效利用方面存在缺陷。對于心肌梗死，臨床上還沒有修復壞死損傷心肌的藥物，臨床上也還沒有可逆轉肥厚性心肌病進程的藥物。在高血壓治療方面，雖然有了許多能夠很好控制高血壓的藥物，但迄今還沒有可預防高血壓的藥物，全球數十億高血壓患者只能接受終身服藥這一現實。

陳義漢教授介紹，精準醫學應用主要體現在三個方面，患病風險評估，疾病診斷和分型以及對疾病的臨床干預，精準醫學有助進一步提高臨床治療有效率。在患病風險評估方面，經典的疾病風險評估模型是基于年齡、肥胖程度、血壓、血清檢測相關指標和器官受累程度等臨床表型，如冠心病風險評估是以血糖、血脂、血壓、吸煙等為基礎。精準醫學則是將經典評估模型與患者個體的生物組學特別是遺傳信息學等相結合，獲得個體化患病風險評估結果并制訂出個體化精準預防措施。利用遺傳風險評估模型結合現有冠心病風險評分對冠心病進行綜合風險評估，將有助進一步提高準確性，具有良好的預測價值。在疾病診斷和分型方面，雖然某些心血管疾病具有相似的臨床表現，但其發病的分子基礎卻存在顯著差異，在現有臨床診斷和分型系統下診斷明確的心血管疾病依然具有較高異質性，臨床干預有效性也千差萬別，因此基于分子水平等的精準診斷和分型顯得尤為重要。在疾病臨床干預方面，精準醫療建立在對個體的精準患病風險評估、疾病的精準診斷和分型基礎上，同樣也有賴于對治療干預方案的精準預測。藥物基因組學揭示了基于遺傳背景預測藥物的治療反應差異，如有研究提示他汀類藥物、抗心律失常藥物、華法林、氯吡格雷和阿司匹林等的代謝與效果取決于個體的遺傳多樣性。

精準醫學的成功實踐

陳義漢教授介紹，精準醫學是首先在單基因疾病治療上得到應用的。研究發現，世界上約有300多種單基因遺傳心血管疾病，中國至少有1400萬單基因遺傳心臟病患者，因此可根據基因檢測發現致病基因，做出產前診斷或臨床前診斷，從而實現精準病因治療或選擇性生育。常見單基因遺傳心血管疾病包括，長QT綜合征、短QT綜合征、肥厚性心肌病等，其致病基因現已大部分明確，如肥厚型心肌病與40多個致病基因有關，包括粗肌絲編碼基因、細肌絲編碼基因、Z蛋白編碼基因等。Brugada綜合征、長QT綜合征、短QT綜合征等多種遺傳性心律失常的基因缺陷也已經初步明確，針對上述疾病的精準醫療不再困難。

陳義漢教授舉例介紹說，研究發現導致長QT綜合征的致病基因有15個，90%的長QT綜合征由3個基因突變所致，即KCNQ1、KCNH2、SCNA5突變所致。估計中國約有68萬長QT綜合征患者。精準醫學在長QT綜合征的臨床實踐中得到了應用。首先可通過基因診斷發現無臨床表型的隱蔽型患者。有報道稱高達50%的長QT綜合征患者心電圖沒有明顯的QTc延長，僅憑心電圖無法做出準確診斷。休息狀態QTc延長的正常患者在LQT1中占36%，LQT2中占19%，LQT3中占10%，他們的猝死風險比正常人高10倍。基因診斷是識別此類患者的關鍵甚至唯一路徑。二是可根據基因型指導臨床用藥。雖然β受體阻滯劑是治療長QT綜合征的主導藥物，但每種長QT綜合征的亞型對藥物反應并不相同，β受體阻滯劑治療長QT綜合征患者隨訪5年發現，心臟事件發生率LQT1為10%，LQT2為23%，LQT3為32%，提示β受體阻滯劑治療LQT1有效，而LQT3療效最差。三是指導精準預防。研究發現，鉀通道基因KCNQ1突變所致的LQT1，心臟事件多發生于運動時，很少發生在睡眠狀態;鈉通道基因SCNA5突變所致的LQT3，心臟事件常發生于夜間睡眠過程中，很少發生在運動狀態，因此可根據基因型為患者提供指導性預防。此外，冠心病、高血壓等常見病屬于多基因疾病，目前中外指南都是根據隨機對照臨床試驗結果來制定的，以基因型為基礎的臨床試驗結果將成為未來制定臨床指南的重要依據。

陳義漢教授說，藥物遺傳學和藥物基因組學指導的個體化治療已經在腫瘤精準醫學臨床實踐中得到成功應用，部分腫瘤患者通過精準治療明顯獲益，同樣目前也有多種心臟病藥物開始接受藥物基因組學指導，以期給患者帶來更好療效。這些藥物包括他汀類、抗血小板藥、抗凝藥、β受體阻滯劑和降壓藥等。如目前發現華法林與12種代謝相關基因有關，包括CYP2C9等。華法林主要是通過細胞色素P450酶系進行代謝，CYP2C9是其主要家族成員，對華法林代謝影響最大的是CYP2C9-2和CYP2C9-3突變型，基因突變使酶活性改變而致華法林在體內代謝減慢或增強。CYP2C9-2突變型導致細胞色素P450酶活性降低和藥物在體內蓄積，因此臨床應用時需減少華法林的劑量。CYP2C9-3突變型不僅導致酶活性降低，而且同時增加不良反應發生風險，對于CYP2C9-3突變型患者在使用華法林前應進行基因檢測，根據基因檢測結果調整華法林的劑量或換藥，在保證療效的同時降低不良反應發生風險。

此外，用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）治療的7大類藥物的代謝都是由不同基因決定的，也可通過基因檢測來預測和指導臨床用藥。如硝酸酯類藥物與ALDH2有關，β受體阻滯劑與CYP2D6有關，ARB與CYP2C9有關，他汀類藥物與APOE、COQ2、LDLR等有關，氯吡格雷與CYP2C19等有關，阿司匹林與COX1、GPⅣ、GPⅢa等有關。越來越多的研究證據顯示，心臟血管疾病治療藥物大多受藥物基因組學影響，因此精準醫學在常見病、多發病，多基因心血管病方面大有用武之地。陳義漢教授強調，精準醫學研究不能只關注生物組學和基因組學，還要有更廣闊的視野。抗體治療、基因編輯治療、靶向治療、hiPSC、細胞特異性治療、細胞器特異治療和智能醫學等都是精準醫學的重要研究內容。

基礎研究是永恒的源頭活水

陳義漢教授指出，在強調精準醫學時不能忘記基礎研究是永恒的源頭活水。基礎研究、轉化研究、臨床研究同等重要，但現在最缺乏的是基礎研究，需要從制度上重視源頭性、根本性、奠基性、帶動全局和具有普遍性的開創性研究，一定要永遠高度重視和踏踏實實地做好基礎研究。轉化醫學研究高瞻遠矚，是一個偉大的理念。現代醫學已步入轉化醫學時代，更需要加強基礎研究并為轉化研究提供知識和技術積累。傳統醫學以經驗醫學為主，即根據臨床經驗、臨床資料和對疾病基礎知識的理解來診治患者。循證醫學不同于傳統醫學，它是遵循證據的醫學，強調任何醫療決策都應建立在最佳科學研究證據基礎上。精準醫學是醫學的極致。精準醫學就是個體化醫療，是一種將個人基因、環境與生活習慣差異等考慮在內的疾病預防與干預醫學。精準醫學是循證醫學的升級版，也是轉化醫學的終極版。

陳義漢教授強調，目前我國醫學領域還缺乏中國制造的新概念、新理論、新標準、新指南和新技術，因而亟需發揮舉國體制優勢和疾病資源優勢，加快建立符合我國人群遺傳背景和疾病特征的診治標準和方案，形成中國的精準醫療體系，推動我國相關技術快速發展，通過努力打造具有中國烙印的新概念、新理論、新技術、新標準、新指南，使我國成為醫學前沿領域的國際引領者，搶占國際精準醫學話語權。

陳義漢教授還強調，不謀萬世者，不足謀一時;不謀全局者，不足謀一域。醫學科技工作者必須孜孜以求，努力奮斗，創造系列顛覆性研究成果，建立中國疾病防治新模式。唯有創新，才能體現中國對世界的真正貢獻。在我國心臟病學界少有突破性、顛覆性理論的情況下，我國心臟病學領域同道們依然任重道遠。

10月14日，第二十九屆長城國際心臟病學會議（以下簡稱“長城會”）圓滿落幕，在會議期間記者獲悉，陳義漢教授接任第三十屆長城會新任主席。對此陳義漢教授表示，長城會走過了29個年頭，29年來長城會創造了一次又一次輝煌，如今接手長城會之棒深感光榮幸福和責任重大。陳義漢教授說，長城會三十而立，其理念完全契合當今世界一流的學術會議。長城會與世界同步，見證了當今世界學術領域的重大學術事件。2018年長城會參會人數超過2.1萬人，參加人員囊括了世界主流國家的主流學會、協會和雜志，成為世界最大規模、影響力廣泛的心臟病學會議之一。29年來，長城會極大地提高了中國心臟病學領域的學術精神、學術品味、學術格調及學術思想，不僅傳播了理論、學術、實踐、指南和規范，還傳播了科學精神和科學思想，不斷將學術成果轉化為臨床實踐，有力促進了我國醫療衛生健康事業的蓬勃發展。

專家簡介

陳義漢，中國科學院院士，教授，主任醫師，博士生導師，現任同濟大學醫學院副院長和同濟大學醫學院附屬東方醫院副院長。全國政協委員，九三學社上海市委副主任委員。長期從事心血管疾病研究，揭示了多種心律失常的遺傳學和電生理學機制，提出了心肌細胞物流系統可以廣泛調控心臟電-機械功能等。曾獲國家自然科學獎二等獎、教育部自然科學獎一等獎、上海市自然科學獎一等獎、上海市自然科學牡丹獎和中國醫師獎等榮譽稱號。