地佐辛單次靜脈注射對患者痛閾、自主呼吸及意識的影響

郝丹丹 穆峰 王保國 王雙燕

[摘要] 目的 探討地佐辛單次靜脈注射對患者痛閾、自主呼吸及意識的影響。 方法 選取首都醫科大學三博腦科醫院2017年4～11月擇期手術患者80例，年齡18～60歲，體重指數（BMI）18～25 kg/m2，美國麻醉醫師協會（ASA）健康狀況分級Ⅰ～Ⅱ級。采用隨機數字表法將其分為四組（n = 20），分別于麻醉誘導前靜注地佐辛5 mg（D1組）、地佐辛10 mg（D2組）、芬太尼0.1 mg（F組）或等量生理鹽水（NS組）。記錄給藥前（T0）、給藥后5 min（T1）、給藥后10 min（T2）、給藥后15 min（T3）的每分鐘呼吸頻率（RR）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、平均動脈壓（MAP）等指標，進行警覺/鎮靜（OAA/S）評分，測定患者對2 Hz/100 Hz電刺激的痛閾和耐痛閾，并觀察頭暈、嗜睡、呼吸抑制等不良反應發生情況。 結果 與T0時比較，四組T1～T3時痛閾、耐痛閾均明顯升高（P < 0.05）;與NS組比較，D1組T2～T3時痛閾，D2組T1～T3時痛閾、T2～T3時耐痛閾，F組T1～T3時痛閾、耐痛閾均明顯上升（P < 0.05）。與T0時比較，D2組及F組T1～T3時RR、SpO2明顯下降，T1～T2時D2組及T1～T3時F組的PETCO2明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.05）;與NS組比較，F組T1～T3時RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.05）;與F組比較，D1組T1～T3時RR、SpO2明顯上升，PETCO2明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05）。F組T1～T2時OAA/S評分下降例數、嗜睡、呼吸抑制發生率及D2組呼吸抑制發生率均明顯高于NS組（P < 0.05）。 結論 單次靜脈注射地佐辛10 mg與芬太尼0.1 mg的鎮痛效果相當，地佐辛5 mg的鎮痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg。小劑量靜注地佐辛5 mg是安全有效的，當劑量達到10 mg時，對自主呼吸有輕度抑制，其持續時間較短（≤10 min），所以在臨床使用中，仍需注意短時間內患者的呼吸變化，防止相關并發癥的發生。

[關鍵詞] 地佐辛;芬太尼;痛閾;自主呼吸;意識

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（a）-0114-05

阿片類藥物是臨床麻醉及疼痛管理中常用的鎮痛藥物，但呼吸抑制、過度鎮靜、惡心嘔吐和成癮性等不良反應限制了其廣泛應用[1-2]。地佐辛是一種新型強效阿片類鎮痛藥物，在臨床麻醉、超前鎮痛和術后鎮痛領域得到廣泛應用[3-5]。臨床常用劑量地佐辛靜注對患者的鎮痛效果如何，以及是否具有呼吸抑制及鎮靜作用值得研究。本研究擬探討臨床常用劑量地佐辛靜脈注射對患者痛閾、自主呼吸及意識的影響來評價其有效性和安全性，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經過三博腦科醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會的批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。選擇我院2017年4～11月擇期手術患者80例，采用隨機數字表法將其分為四組：NS組（生理鹽水）、D1組（地佐辛5 mg）、D2組（地佐辛10 mg）、F組（芬太尼0.1 mg）。納入標準：美國麻醉醫師協會（ASA）健康狀況分級Ⅰ、Ⅱ級，年齡18～60歲，體重指數（BMI）：18～25 kg/m2。排除標準：重要臟器疾病史、吸毒史、長期使用阿片類藥物史及麻醉藥物成癮史。四組患者性別、年齡、身高、體重等一般情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

術前1 d訪視患者，詳細介紹韓氏電刺激儀（北京華衛有限公司，LH2002H型）的測試方法，取得患者知情同意并簽署同意書。入室后開放外周靜脈通路，行常規無創血壓（NIBP）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）監測并采用鼻導管采樣測定呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、每分鐘呼吸頻率（RR）。患者安靜休息10 min后進行警覺與鎮靜（OAA/S）評分和痛閾、耐痛閾測定：將電刺激儀的皮膚自粘電極固定在患者靜脈留置針對側前臂的合谷及外關穴，2 Hz/100 Hz疏密波，每3秒交替1次，電流強度從0開始，每次遞增1 mA，逐漸調大輸出電流強度并詢問和觀察患者的反應，記錄患者開始有輕微刺痛感覺的電流強度和患者不能耐受疼痛時的電流強度，即為痛閾和耐痛閾，測定完成后30 s內勻速靜推藥物：D1組地佐辛5 mg，D2組地佐辛10 mg，F組芬太尼0.1 mg，NS組等量生理鹽水，進行給藥后5、10、15 min的OAA/S評分和痛閾、耐痛閾測定。

1.3 觀察指標及評價標準

記錄給藥前（基礎值T0）、給藥后5 min（T1）、10 min（T2）、15 min（T3）各時點的痛閾、耐痛閾、RR、PETCO2、SpO2、心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、OAA/S評分及給藥后頭暈、嗜睡、呼吸抑制等不良反應發生情況。OAA/S評分標準：5分指對正常聲音呼名反應迅速;4分指對正常聲音呼名反應遲鈍;3分指僅在大聲反復呼喊后睜眼;2分指對輕度的推搖肩膀或頭部有反應;1分指僅對擠壓三角肌有反應;0分指對擠壓三角肌無反應。呼吸抑制判定標準為自主呼吸室內空氣時SpO2≤92%或RR<10次/min。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行統計學處理。正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用重復測量方差分析，組間比較采用單因素方差分析;計數資料采用Fisher確切概率法分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者痛閾、耐痛閾變化比較

與T0時比較，T1～T3時四組痛閾、耐痛閾明顯上升（P < 0.05）;與NS組比較，D1組T2～T3時痛閾，D2組T1～T3時痛閾、T2～T3時耐痛閾，F組T1～T3時痛閾、耐痛閾均明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.05）;D1組T3時痛閾明顯低于F組（P < 0.05）。見表2。

2.2 四組患者自主呼吸以及血流動力學變化比較

與T0時比較，T1～T3時D2組及F組的RR、SpO2明顯下降，T1～T2時D2組及T1～T3時F組的PETCO2明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.05）。與NS組比較，D2組T1～T3時SpO2明顯下降，F組T1～T3時RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升，差異有統計學意義（P < 0.05）。與F組比較，D1組T1～T3時RR、SpO2明顯上升，PETCO2明顯下降，D2組T3時PETCO2明顯下降，差異有統計學意義（P < 0.05）。四組患者各時點MAP、HR值均在正常范圍內波動，與T0時比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 四組患者OAA/S評分變化比較

F組T1～T2時OAA/S評分下降例數明顯高于NS組（P < 0.05）。見表4。

2.4 四組患者不良反應發生率比較

四組患者均未發生惡心、嘔吐，D1、D2、F組的頭暈發生率明顯高于NS組，D2、F組呼吸抑制發生率及F組嗜睡發生率均明顯高于NS組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

經典阿片類藥物有μ（μ1、μ2）受體、κ（κ1、κ2）受體、δ和孤啡肽受體（nociceptin receptor，NOR），阿片類藥物的作用機制及臨床應用是當今研究的熱點。地佐辛是一種阿片受體混合激動-拮抗劑，以往認為地佐辛主要激動κ受體[6-7]，然而最新研究證實地佐辛是一個部分μ受體激動劑、κ受體拮抗劑，同時也是去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑[8-10]。這些發現揭示地佐辛具有潛在的重要臨床價值。

電刺激是疼痛研究的一種常用方法[11]，比冷熱刺激和針刺激更靈敏、更準確，設備簡單，操作簡便，可重復測定。Hsu等[12]和Edwards等[13]的研究表明，實驗性疼痛敏感度指標（痛閾和耐痛閾）與臨床疼痛存在著顯著相關性，痛閾、耐痛閾的提高可以一定程度上間接反映藥物的鎮痛效果。本研究結果顯示，NS組在T1～T3時痛閾、耐痛閾較T0時明顯升高，考慮與本研究采用的疼痛刺激方法有關，國外研究顯示經皮穴位電刺激能刺激中樞神經系統釋放內源性鎮痛物質，如內啡肽、腦啡肽等，以上阿片肽類物質可進一步激活阿片受體，阻止痛覺沖動的傳遞，加強鎮痛效應[14]。而D1組T2～T3時痛閾，D2組T1～T3時痛閾、T2～T3時耐痛閾，F組T1～T3時痛閾、耐痛閾較同時點NS組均明顯上升（P < 0.05）;D1組T3時痛閾明顯低于F組（P < 0.05），提示單次靜脈注射地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg產生的鎮痛效果相當，而地佐辛5 mg產生的鎮痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg，這與Vera等[15]研究報道的單次靜脈注射地佐辛的鎮痛強度在一定范圍內呈劑量依賴性相符。

地佐辛在呼吸抑制方面的劑量“封頂效應”使得其在臨床應用安全性方面優于傳統的阿片類藥物。Gal等[7]將地佐辛用于健康人，觀察通氣功能，結果顯示地佐辛與嗎啡一樣可產生呼吸抑制，但其導致的呼吸抑制有最大效應，只有地佐辛達到30 mg/70 kg才出現，且能被納洛酮完全逆轉。本研究結果顯示，給藥后D2組及F組的RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升（P < 0.05）。但四組均未發現呼吸暫停者，無一例患者需要輔助通氣，提示地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg靜注都有輕微的呼吸抑制作用，提示臨床用藥在靜脈注射藥物后短期內（≤10 min）應注意觀察患者的呼吸變化。

OAA/S評分是臨床鎮靜評分中非常有代表性的一種主觀評價方法，它主要通過對患者進行聲音指令和觸覺干擾指令來判斷患者的鎮靜深度。Galloway等[16]在早期的研究中發現，過度鎮靜是地佐辛較常見的不良反應，靜脈注射地佐辛10 mg及5 mg用于術后鎮痛時，過度鎮靜的發生率分別為7%和3%。本研究結果顯示，芬太尼0.1 mg組T1～T2時OAA/S評分下降例數較NS組明顯增多（P < 0.05），而地佐辛10 mg組給藥后OAA/S評分變化差異雖無統計學意義，但亦呈現下降趨勢，提示地佐辛5 mg的安全性高于芬太尼0.1 mg及地佐辛10 mg，過度鎮靜會引起呼吸抑制，應引起臨床注意。

地佐辛的不良反應發生率較其他藥低，最常見的不良反應為嗜睡、惡心、嘔吐等[17]。也有報道出現頭暈、厭食、定向障礙、幻覺、出汗、心動過速及注射部位皮膚反應[18-19]。本研究結果顯示，四組均未發生惡心、嘔吐，D1、D2、F組的頭暈發生率均明顯高于NS組，考慮可能與本研究給藥速度有關。D2組和F組呼吸抑制發生率明顯高于NS組（P < 0.05），這與本研究中D2和F組RR、SpO2明顯下降、PETCO2明顯上升的結果相符;而F組嗜睡發生率明顯高于NS組（P < 0.05），本研究中F組T1～T2時OAA/S評分下降例數明顯增多亦與之相符。在D1組有1例患者出現定向障礙，在D2、F組各有1例患者出現出汗，以上情況僅是輕度的，無需特殊處理。

綜上所述，單次靜脈注射地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg的鎮痛效果相當，地佐辛5 mg的鎮痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg。小劑量靜注地佐辛5 mg是安全有效的，當劑量達到10 mg時，對自主呼吸有輕度抑制，其持續時間較短（≤10 min），所以在臨床使用中，仍需注意短時間內患者的呼吸變化，防止相關并發癥的發生。

[參考文獻]

[1]? Imam MZ，Kuo A，Ghassabian S，et al. Progress in understanding mechanisms of opioid-induced gastrointestinal adverse effects and respiratory depression [J]. Neuropharmacology，2018，131（12）：238-255.

[2]? 劉教，劉真，趙晶.阿片類藥物呼吸抑制作用的機制研究進展[J].基礎醫學與臨床，2017，37（3）：422-466.

[3]? Zhou X，Zhang C，Wang M，et al. Dezocine for Preventing Postoperative Pain：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [J]. PLoS One，2015，10（8）：1-15.

[4]? Yao ZY，Jia Z，Xie YH，et al. Analgesic effect of dezocine in different doses on elderly patients undergoing abdominal operation under general anesthesia and its influence on stress response to postoperative tracheal extubation [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（22）：5223-5229.

[5]? Soleimani A，Kiabi FH，Habibi MR，et al. Intravenous dezocine for suppressin entanyl-induced cough during general anesthesia induction：A potentially effective and clinically feasible method [J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2017，33（4）：556-557.

[6]? 岳修勤.地佐辛與芬太尼應用于術后靜脈鎮痛的臨床效果比較[J].中國疼痛醫學雜志，2010，6（4）：255.

[7]? Gal TJ，DiFazio CA. Ventilatory and analgesic effects of dezocine in humans [J]. Anethesiology，1984，61（6）：716-722.

[8]? Liu R，Huang X，Yeliseev A，et al. Novel molecular targets of dezocine and their clinical [J]. Anesthesiology，2014， 120（3）：714-723.

[9]? Wu FX，Babazada H，Gao H，et al. Dezocine Alleviates Morphine-Induced Dependence in Rats [J]. Anesth Analg，2018. doi：10.1213/ANE.000000000 0003365.

[10]? Cieslinska A，Sienkiewicz-SzlaPka E，Kostyra E，et al. Mu-opioid receptor gene（OPRM）polymorphism in patients with breast cancer [J]. Tumour Biol，2015，36（6）：4655-4660.

[11]? 畢海金，吳國程，陳紅云，等.人體痛閾測定方法及其應用研究進展[J].中國疼痛醫學雜志，2015，21（1）：60-63.

[12]? Hsu YW，Somma J，Hung YC，et al. Predicting postoperative pain by preoperative pressure pain assessment [J]. Anesthesiology，2005，103（3）：613-618.

[13]? Edwards RR，Haythornthwaite JA，Tella P，et al. Basal heat painthresholds predict opioid analgesia in patients with postherapetic neuralgia [J]. Anesthesiology，2006， 104（6）：1243-1248.

[14]? Chen CC，Johnson MI. An investigation into the hypoalgesic effects of high-and low- frequency transcutaneous electrical nerve stimulation（TENS）on experimentally-induced blunt pressure pain in healthy human participants [J]. J Pain，2010，11（1）：53-61.

[15]? Vera SS，George H，Benjamin R. Comparison of intravenous doses of dezocine，butorphanol，and placebo for relief of postoperative pain [J]. Clin J Pain，1987，2（4）：239-244.

[16]? Galloway FM，Varma S. Double-blind comparison of intravenous doses of dezocine，butorphanol，and placebo for relief of postoperative pain [J]. Anesth Analg，1986，65（3）：283-287.

[17]? Wang L，Liu X，Wang J，et al. Comparison of the efficacy and safety between dezocine injection and morphine injection forper-sistence of pain in Chinese cancer patients：a meta-analysis [J]. Biosci Rep，2017，37（3）：BSR20170243.

[18]? 嚴定強，朱懷軍，彭婕，等.地佐辛注射液不良反應發生風險因素分析[J].藥學與臨床研究，2015，23（2）：191-193.

[19]? 張蕾，袁紅宇，周林福.地佐辛注射液不良反應16例[J].醫學臨床研究，2015，32（10）：2069-2070.

（收稿日期：2018-03-13? 本文編輯：羅喬荔）