多原發癌的研究進展

陳雙雙，馬銳

中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院胸內科，沈陽 110042

多原發癌（multiple primary cancer，MPC）又稱重復癌，是指同一宿主單個或多個器官同時或先后發生2個或2個以上原發性惡性腫瘤。根據兩癌間隔時間，MPC可以分為同時性MPC（兩癌間隔時間≤6個月）和異時性MPC（兩癌間隔時間＞6個月）。通過對近幾年相關文獻進行總結發現，在韓國、日本、美國、英國、法國，MPC的發病率為5%～16%[1-5]；在中國，MPC的發病率為0.84%～1.31%[6-10]。目前，MPC的診斷標準仍延用1932年Warren和Gates[11]所提出的診斷標準，但在不同領域又有各自更為詳細的標準，如2003年美國胸科醫師聯盟（American College of Chest Physicians，ACCP）推薦的多原發肺癌的診斷標準[12]。本文將針對MPC的臨床特征、發病機制、治療及預后方面進行闡述，旨在提高臨床對MPC的認識。

1 病灶分布特點

MPC好發于消化系統、呼吸系統和泌尿系統[7,10,13]，第二原發癌（second primary cancer，SPC）病灶與第一原發癌（first primary cancer，FPC）病灶的關系密切。相關研究表明，FPC為肺癌的患者，其SPC病灶常分布在胃腸道、泌尿系統和甲狀腺[2,14-15]；FPC為乳腺癌的患者，其SPC病灶主要分布在結直腸、女性生殖系統、甲狀腺和肺[16-17]；FPC為前列腺癌的患者，其SPC病灶多分布在膀胱和甲狀腺[18-19]；FPC為膀胱癌的患者，其SPC病灶主要分布在肺和前列腺[3]；FPC為宮頸癌的患者，其SPC病灶則主要分布在乳腺和肺[20]。除肺癌外，喉癌、口咽癌、食管癌、膀胱癌、結腸癌等腫瘤的發生也與吸煙有關，由于同種誘因可以引發多種腫瘤，因而也導致同一患者可以并發多種腫瘤[21]。另外，腫瘤的治療也會引發SPC。相關研究表明，乳腺癌患者放療后，第二原發肺癌的發生風險明顯增加[22]。

2 同時性和異時性MPC的特點

相關研究表明，同時性MPC的發病率明顯低于異時性MPC[10,13-14]，且同時性MPC患者FPC的確診年齡較異時性MPC患者平均小10歲左右[6,23]。多項關于MPC患者的研究發現，異時性MPC患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）明顯長于同時性MPC患者[6-7,9,14,24-25]。另外，異時性MPC患者的預后也不完全相同。相關研究表明，異時性MPC患者的兩癌間隔時間越短，其預后越差，其中兩癌間隔時間＜1年患者的預后最差，兩癌間隔時間＞5年患者的預后較好[7,13,16]。MPC患者的兩癌間隔時間較長時，各腫瘤均處于穩定或完全緩解狀態，各個癌灶相對獨立，因而該類患者的mOS通常與僅患一種腫瘤的患者相近。Baba等[26]研究發現，同時性食管MPC患者的生存期較單純食管癌患者短（P=0.040），而異時性食管MPC患者的生存期與單純食管癌患者相似。

3 發病機制

腫瘤患者SPC發病的主要機制包括基因因素、生活環境因素（吸煙、酗酒、肥胖等）、醫源性因素（放射治療、化學治療等）等。

3.1 基因因素

由某種誘因刺激而導致的抑癌基因失活或原癌基因激活，最終均能導致腫瘤產生。MPC最著名的發病機制為“區域癌化”理論，該理論由Slaughter等于1953年提出，用于闡述頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的發生過程。因為HNSCC患者常會發生多個部位的惡性損害或癌前病損。隨著對MPC研究的不斷深入，區域癌化的概念更加全面，是指由于整個區域的多基因異常改變導致整個上呼吸道、消化道的上皮表層發生惡性病損或癌前病損的危險性增高，而組織細胞內基因的異常改變則是組織長期暴露于致癌因素下的結果。目前，上述現象已經在口咽癌、喉癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、陰道癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、皮膚癌中得到了證實[27]。癌化區域內腫瘤發生后，仍有再發新腫瘤的可能，即第二原發惡性腫瘤。臨床多項研究發現，腫瘤患者SPC的發病風險高于非腫瘤人群[1,17]。

某些不同器官或不同組織的腫瘤具有相同的基因突變。如肺癌、胃癌均存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變[28]；非小細胞肺癌、結腸癌均存在v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變[29]；胃癌、乳腺癌均存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴增[30]。MPC的多個病灶是否發生同一基因突變，針對同一突變基因的治療是否對所有病灶均有效，值得進一步深入研究。

3.2 生活環境因素

3.2.1 吸煙近年來，吸煙人群不斷年輕化，吸煙已逐漸成為人類的健康“殺手”。美國的一項對20種吸煙相關腫瘤的研究發現，吸煙相關腫瘤的發病風險在男性和女性間沒有差異，吸煙患者發病率較高的腫瘤包括肺癌、結直腸癌、膀胱癌、口咽癌、腎癌等[21]。同時，持續吸煙也會增加SPC的發病風險。日本的一項研究發現，與不吸煙組腫瘤患者比較，吸煙組腫瘤患者的SPC發病風險增加了59%；而在FPC確診后戒煙，能夠有效降低SPC的發病風險，尤其是吸煙相關SPC[31]。美國的一項研究也發現，持續吸煙的腫瘤患者，再患結直腸癌、膀胱癌等吸煙相關SPC的風險增加，而FPC確診后戒煙則能夠降低SPC的發病風險，尤其是吸煙相關的SPC[32]。

FPC確診后戒煙能夠推遲SPC的發病時間，延長患者的總生存時間。相關研究表明，與持續吸煙的腫瘤患者相比，FPC確診后戒煙患者的SPC發病時間能夠推遲約5年（P=0.005），生存期能夠延長7.18年（P=0.004）[33]。上述研究表明，臨床上應建議腫瘤患者盡早戒煙，以降低SPC的發病風險，延長SPC的發病時間及MPC患者的生存時間。

3.2.2 酗酒及肥胖酗酒與肥胖均與SPC的發病風險有關，酗酒的腫瘤患者再患乳腺癌的風險較未酗酒患者增加，肥胖腫瘤患者再患乳腺癌、子宮內膜癌的風險較非肥胖腫瘤患者增加，且減肥后上述風險均有下降趨勢[32]。

3.3 醫源性因素

3.3.1 放射治療放射治療既能夠治療腫瘤，又能夠誘導腫瘤的發生。近年來，有關放射治療后誘發SPC的研究不斷報道。放射治療誘發SPC多出現在放射區域內或邊緣，如直腸癌放射治療后，SPC病灶主要分布在胃腸道、前列腺、膀胱、輸尿管[34]。乳腺癌放射治療后，SPC病灶主要分布在肺部，且放療組患者的第二原發肺癌發病危險比為非放療組患者的10倍[22]。前列腺癌MPC放射治療后，再患血液系統惡性腫瘤、食管癌、肝癌、肺癌和膀胱癌等SPC的概率均增加[19]。相關研究發現，乳腺癌患者放射治療后，第二原發肺癌的發生風險與放射劑量呈線性相關[35-36]。目前，針對臨床上行放射治療的腫瘤患者，應注意對放射治療區域內及邊緣組織或臟器的篩查，適當延長隨訪時間。

現階段，臨床上常用的三維適形放射治療、適形調強放射治療、立體定向放射治療、螺旋斷層放射治療、圖像引導放射治療等光子治療技術迅速發展，但由于放射治療過程中腫瘤周圍正常組織也要接受很大劑量的照射，因而增加了SPC的發病風險。據報道，質子束由于其穿過物質形成“布拉格峰”的特性，到達腫瘤前正常組織接受的照射劑量非常少，到達腫瘤之后照射劑量迅速下降，使腫瘤周圍正常組織接受的散射減少，極大降低了放療誘發SPC的風險[37]。雖然質子治療技術尚未應用于臨床，但相關研究正在進行，相信質子治療技術的應用能大幅度降低放射治療誘導的MPC的發生。

3.3.2 化學治療腫瘤患者經含烷化劑方案化療后，可能發生治療相關急性白血病及實體瘤，尤其是肺癌、胃癌、肉瘤和膀胱癌，這種治療相關腫瘤通常發生在化療后10年內[38]。拓撲異構酶抑制劑Ⅱ（如依托泊苷）可導致染色體11q23上混合系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）基因異位，繼而增加白血病的發病風險，但該風險可在化學治療結束10年后下降[39-40]。據報道，化學治療相關SPC的發病風險主要受藥物劑量及藥物使用時間的影響，因此臨床上應控制藥物的使用量，注意藥物累積。還有研究發現，以鉑類為基礎的化療方案也可能增加白血病的發病風險，然而化療給睪丸癌和卵巢癌患者帶來的生存優勢遠遠超過白血病的絕對風險[41-42]。拓撲異構酶抑制劑Ⅱ、烷化劑類、抗代謝類抗腫瘤藥物均能在一定程度上引起治療相關SPC，但在腫瘤患者的晚期治療、輔助治療及新輔助治療中，抗腫瘤化療藥物目前仍不可替代。因此臨床上應謹慎用藥，避免大劑量用藥。

4 MPC的治療

目前，MPC治療方案的選擇尚無統一標準。無論是同時性MPC還是異時性MPC患者，都應盡可能地同時或先后完整切除病灶。針對雙原發癌患者的研究發現，雙癌切除組患者較非雙癌切除組患者的mOS長41個月[13]。關于肺MPC患者的研究也發現，肺癌切除組患者的2年生存率為85.5%，非肺癌切除組患者的2年生存率為53.3%[15]。對于放射治療誘發SPC的鼻咽癌患者，手術治療組3年、5年無瘤生存率均明顯高于放射治療組[43]。因此，無論首發病灶還是SPC，若病灶局限或單一轉移灶可切除情況下，應盡可能完整地切除病灶，以延長患者的生存期。

若病灶無法切除，則可以考慮免疫治療、靶向治療、化學治療等綜合治療，而且要規避初發腫瘤治療時可能對SPC治療產生的影響，如藥物毒性的累積、同一區域放射劑量的累積等。另外，僅接受支持治療而不進行抗腫瘤治療是肺MPC患者預后差的獨立危險因素[2]。因此，高齡或美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分較差的患者，應盡可能積極地進行抗腫瘤治療，給予可耐受劑量的抗腫瘤治療，以減輕不良反應。MPC患者的個體差異較大，因此治療時應采取個體化治療方案，綜合考慮患者的腫瘤分期、病灶分化程度、疾病進展速度等，選擇合理、有效的治療方案。

5 預后

已有研究發現，MPC患者與僅患一種腫瘤患者的預后無差異[20,27,44]，其原因可能與外科手術完整切除率逐漸增高、術后管理日漸規范、患者生存期延長有關。但乳腺MPC較乳腺非MPC患者的預后差，同時性MPC較異時性MPC患者的預后差[16,25]。韓國的一項關于腎MPC的大型回顧性研究發現，腎癌患者中，MPC組和非MPC組患者的10年生存率分別為60.9%、63.1%，差異無統計學意義（P＞0.05），但在隨訪的前8年，MPC組患者的總生存率高于非MPC組，可能由于非MPC組患者多處于晚期，生存期較短；而8年后非MPC組患者的總生存率高于MPC組，可能由于MPC組患者受SPC病灶的影響，生存期縮短[45]。年齡、病灶分化程度、疾病分期、SPC病灶分布、兩癌間隔時間、腫瘤的治療等多種因素與MPC患者的預后有關[2,16,46]。

6 小結與展望

自2009年，中國啟動了覆蓋4000萬女性的農村婦女“兩癌”篩查項目，早期腫瘤的診出率增加，延長了腫瘤患者生存期，MPC的發病率也有所增加。近年來，隨著正電子發射型計算機斷層顯像/計算機體層掃描（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）的廣泛應用，PET/CT在MPC篩查和診斷中的優勢逐漸顯露。PET/CT檢查可以通過計算△SUVmax值來鑒別轉移灶和SPC，為臨床診斷提供參考。另外，MPC患者的個體差異較大，而目前臨床尚缺乏統一治療原則。因此，針對MPC患者，建議盡早、多次進行多學科討論。MPC患者的早發現、早診斷及合理的治療，對延長患者的生存時間具有重要意義。