宮頸癌經典治療的現狀和思考

齊文彩，吳鳴

1中國科學技術大學附屬第一醫院西區（安徽省腫瘤醫院）婦瘤外科，合肥 230031

2中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院婦科，北京 100031

宮頸癌是女性常見的生殖系統惡性腫瘤之一，是中國女性第2常見、全球女性第4常見的婦科惡性腫瘤[1]。近年來，中國宮頸癌的發病呈年輕化趨勢，如何在遵循美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的《宮頸癌臨床實踐指南》的基礎上，選擇個體化、綜合化的治療方式，并在保證預后的前提下提高患者的生活質量，是臨床醫師亟需解決的問題。本文闡述了手術、放療和化療在宮頸癌治療中的共識和爭議。

1 宮頸癌的手術治療

奧地利婦科醫師Ernst Wertheim于1898年實施了世界上第1例真正意義的腹式根治性子宮切除術，并指出應該在切除宮旁組織的同時切除盆腔淋巴結，該術式被命名為Wertheim Operation[2]。日本婦科醫師Hidekazu Okabayashi于1921年改進Wertheim Operation術式，首次開展了保留神經的盆腔手術，更加強調精準解剖，同時創新地將膀胱宮頸韌帶分為前后葉[3]。美國婦科醫師MEIGS[4]進一步改進Wertheim Operation術式，并發表文章提出盆腔淋巴結徹底性切除后可以改善宮頸癌的預后。法國婦科醫師Dargent于1984年首次施行腹腔鏡輔助下陰式根治性宮頸切除術（laparoscopic vaginal radical trachelectomy，LVRT），對于宮頸腫瘤病灶≤2 cm的早期宮頸癌患者，保留了其生育功能；并于1994年首次報道了8例病例，其中1例成功分娩，開創了保留生育功能手術的新紀元[5]。H?ckel等[6]于1999年提出腹腔鏡下子宮全系膜切除術（total mesometrial resection，TMMR），TMMR切除了苗勒氏管來源的組織（全子宮、雙卵管、全部宮骶韌帶和中上2/3陰道），保留非淋巴組織的隔間結構（盆腔自主神經、膀胱血管等），達到了極高的根治性。目前，宮頸癌手術已經有100多年的歷史[7]。

根治性子宮切除術即Ⅲ型手術或C型手術，具體是指整塊切除子宮及子宮旁＞3 cm的組織以及陰道上1/3～1/2的組織。根治性子宮切除術符合腫瘤根治性手術的基本原則，但這種手術方式會導致支配盆腔器官的自主神經損傷，造成膀胱功能障礙、性功能障礙及結直腸功能障礙。若縮小手術范圍，很多患者術后需要補充放療和（或）化療，增加了并發癥的發生率。如何在不縮小手術范圍的前提下，保留盆腔自主神經功能具有重要意義，臨床推薦保留神經的宮頸癌根治術。Ceccaroni等[8]研究納入了25例接受保留盆腔自主神經的根治性子宮切除術（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）患者和31例接受根治性子宮切除術的患者，結果發現，接受NSRH患者術后膀胱功能、性功能及結直腸功能障礙的發生率明顯低于接受根治性子宮切除術的患者。

對于年輕宮頸癌患者，需考慮治療后患者的生活質量，盡量保留患者的卵巢功能、陰道功能及生育功能，只有手術治療才能滿足上述要求。而保留生育功能僅限于宮頸腫瘤直徑≤2 cm的患者，這類患者很少會發生宮旁和盆腔淋巴結轉移。有研究分析了6種保留生育功能的宮頸癌手術技巧，對于早期宮頸癌（ⅠB1期）、淋巴結陰性和非特殊組織類型的患者可行保留生育功能的手術，腫瘤直徑≤2 cm和無淋巴血管間隙浸潤是實施保留生育功能手術的兩個主要因素[9]。

宮頸癌手術可為患者帶來益處，對腫瘤進行根治性切除后，卵巢的功能可得到最大限度的保護，降低了對陰道局部的長期影響，更符合患者的心理需求。但同時手術也會給患者帶來不利影響，手術范圍廣，創傷大，可能會導致并發癥，如尿意喪失、尿失禁、尿潴留、便秘、排便習慣改變等，而且性喚起障礙、性高潮障礙和性交疼痛等的發生率較高，尿潴留、尿頻的發生率可高達70%～85%[9]。宮頸惡性腫瘤的根治性切除應更加個體化，對于病灶生長偏向一側的患者，可采取非對稱性手術，如病變偏于左側，手術時左側宮旁應盡可能達盆壁，而右側則可相對縮小手術范圍。若陰道切除不足，術后仍可使用放療彌補。2017年NCCN指南指出，對于Ⅰ期、腫瘤直徑≤2 cm的宮頸癌患者，可在合適的患者中選擇前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）切除，SLN切除可減少系統清掃淋巴結導致的并發癥。

2 宮頸癌的放療

宮頸癌手術后是否給予放化療主要取決于術后病理結果。目前公認的危險因素主要包括淋巴結轉移、宮旁受累、切緣殘留、脈管癌栓陽性、深肌層浸潤、腫瘤直徑＞4 cm及腺癌。其中淋巴結轉移、宮旁受累和切緣殘留為高危因素。一旦出現高危因素，患者的生存率可能會下降。Xie等[11]研究了507例ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，其中宮旁受累患者46例。單因素分析發現影響宮旁受累的因素包括間質浸潤深度、脈管癌栓陽性、淋巴結轉移和宮旁受累。脈管癌栓陽性、深肌層浸潤、腫瘤直徑＞4 cm為中危因素。具有1個中危因素的患者可以暫時觀察，避免術后放化療導致的并發癥。復發通常是在盆腔局部，患者基本可以治愈，大多數患者的生活質量可以獲得保障。2個中危因素等同于1個高危因素，可影響患者的生存期及預后，需進一步補充放化療。

放療可以很好地控制宮頸癌，為宮頸癌患者帶來益處，對于早期宮頸癌甚至可以獲得與手術相同的生存數據。Bae等[12]研究納入了397例局部晚期（ⅠB2～ⅣA期）宮頸癌患者，所有患者均接受了鉑類為基礎的化療以及同步放療（50.4 Gy的體外照射+30 Gy的腔內照射）。中位隨訪7.2年，3年局部病灶控制率為89%，總生存率為82%。單純放療幾乎不損傷自主神經，因此不影響膀胱功能、結直腸功能以及性功能。放療對于患者心肺功能以及全身情況的要求較低，對于無法承受手術的患者可以接受放療。在放療的同時聯合鉑類為基礎的化療可以進一步改善患者預后。但同時宮頸癌放療也會給患者帶來不利影響，放療會使陰道縮窄，導致卵巢功能喪失。放療還可能導致放射性直腸炎、放射性膀胱炎等并發癥。對于局部晚期宮頸癌患者，初始治療采取放化療，并發癥發生率非常低。單純淋巴結清掃后，如果未進行輔助放療，淋巴水腫的發生率極低，而淋巴結清掃術后輔助放化療的患者更容易發生淋巴水腫。

3 宮頸癌的化療

化療在宮頸癌治療中并不是首選方案，但在某些領域仍有其特殊的地位，如同步放化療、局部晚期宮頸癌的先期化療、轉移性或復發性宮頸癌的姑息化療等。

宮頸癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的地位一直存在爭論，對于局部晚期宮頸癌患者，先期化療的目的是縮小腫瘤，為手術創造機會，接受化療的患者中甚至有1/4可以達到病理意義上的完全緩解（complete response，CR），但并不能延長患者的生存期。Gong等[13]研究納入800例局部晚期宮頸癌患者，411例患者在NACT后接受根治性手術（新輔助化療組），389例患者接受單純根治性手術（單純手術組），結果發現，新輔助化療組患者的臨床有效率為89.54%，新輔助化療組患者的5年無進展生存率和總生存率分別為80.30%和81.10%，單純手術組患者的5年無進展生存率和總生存率分別為81.00%和78.50%，差異均無統計學意義（P＞0.05）。新輔助化療的有效不可視為生存終點的標志，即使新輔助化療療效很好，患者接受手術治療后還需要接受放化療。

非鱗狀細胞宮頸癌（如宮頸腺癌、神經內分泌癌等）以及復發性或轉移性宮頸癌患者的化療方案應如何選擇一直是臨床研究者關注的重點。Sato等[14]回顧性分析37例接受宮頸癌根治術患者的臨床資料，其中10例宮頸黏液性癌，8例宮頸腺癌。22例患者術后接受紫杉醇+卡鉑化療，15例患者術后接受多西他賽+卡鉑化療。結果發現，接受紫杉醇+卡鉑化療患者的2年無進展生存率高于接受多西他賽+卡鉑化療的患者，但差異無統計學意義（80.0%vs50.0%，P=0.140）。Kitagawa等[15]的一項Ⅲ期開放性隨機研究比較了紫杉醇＋卡鉑（TC）與紫杉醇＋順鉑（TP）對于轉移性或復發性宮頸癌的療效，結果表明，TC方案的療效并不劣于TP方案，但TC方案的不良反應發生率遠小于TP方案，因此推薦使用TC方案治療轉移性或復發性宮頸癌。轉移性或復發性宮頸癌患者往往預后較差，目前尚無有效的治療方法及標準的治療方案，以化療為主。美國德州大學西南醫學中心的一項研究表明，將化療藥物順鉑與培美曲塞（一種阻止細胞分裂的藥物）聯合，能提高晚期宮頸癌患者的生存率[16]。生物治療、免疫治療以及靶向治療，如抗血管生成藥物（貝伐珠單抗、舒尼替尼等）治療、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑等對轉移性或復發性宮頸癌的治療是否有效，目前仍在研究中。

4 宮頸癌治療方法的選擇

4.1 早期宮頸癌患者

對于早期宮頸癌患者，如果術前已經明確其存在高危因素，則即使進行手術，患者術后仍需接受輔助治療，這樣于患者而言，整體并不受益。具體來說，手術會對患者的盆腔神經造成一定影響，且術后輔助放療造成的并發癥并不能減少，因此對于明確存在高危因素的患者，直接進行放化療可能是更加明智的選擇。而且，從經濟學角度及改善患者生活質量的角度，單純的放化療更經濟、更適宜。但對于無明確高危因素的早期宮頸癌患者，選擇適合的手術方式是治療方案的不二之選。

4.2 局部晚期宮頸癌患者

對于局部晚期宮頸癌患者，如果選擇手術治療，則是3種治療的疊加：①先期化療1～2個療程，②根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除+腹主動脈旁淋巴結取樣或切除，③術后補充放化療。Bradbury等[17]將92例ⅠB2期宮頸癌患者分為單純手術組、手術+輔助治療組和初始放療或放化療組，分析其病理學高危因素和生存結局。其中67例患者行初始手術治療，25例患者行初始放療或放化療。在接受手術治療的67例患者中，31例患者因淋巴結轉移需進行術后輔助放療或放化療。中位隨訪57.5個月，32例患者復發，其中單純手術組6例（16.7%，6/36），手術+輔助治療組15例（48.4%，15/31），初始放療或放化療組11例（44.0%，11/25）。單純手術組患者的總生存率和無進展生存率分別為91.7%和83.3%，分別明顯高于手術+輔助治療組的54.8%和51.4%及初始放療或放化療組的60.0%和56.0%，差異均有統計學意義（P＜0.01）。對于局部晚期宮頸癌，先行新輔助化療降低臨床分期，然后進行手術治療，術后接受同步放化療，其治療效果等同于直接接受根治性放化療。因此，美國NCCN指南一直不推薦這種疊加的手術治療方式，而且手術治療對于臨床醫師的要求較高，當存在較多的高危因素時，為了達到滿意的腫瘤根治性切除，必須切除更多的宮旁組織、陰道，進行更徹底的淋巴結清掃及更積極的放化療。而且，患者易發生手術相關并發癥和放療相關并發癥，如淋巴水腫，嚴重者甚至形成“象皮腿”，生活質量明顯下降。因此，NCCN指南對于局部晚期宮頸癌患者推薦放化療治療，但在中國，由于目前醫療資源分布不均衡，許多基層醫院無放療設備，則會采用3種治療疊加的手術治療方案，對患者進行先期化療后再給予根治性手術，術后轉院至專科醫院進行放療。

4.3 妊娠期宮頸癌患者

妊娠期合并宮頸癌的發病率為1∶10 000，其預后與腫瘤的臨床分期、組織學類型、患者對胎兒的期望有關[18]。若胎兒大于14孕周但尚未成熟，患者及家屬又強烈要求保胎，在充分告知風險后，可考慮給予新輔助化療至胎兒成熟。有研究報道，對于妊娠期宮頸癌患者，若治療恰當，則新生兒安全[18]。妊娠期患者與非妊娠期患者相比，妊娠早期宮頸癌患者的5年生存率與非妊娠期患者相同，但妊娠晚期宮頸癌患者的5年生存率低于非妊娠期患者；若放棄胎兒，治療方法同非妊娠期患者[19-20]。

4.4 復發性局部晚期宮頸癌患者

對于復發性局部晚期宮頸癌，盆腔廓清術可否實施是影響預后的關鍵因素。Legge等[21]對364例局部晚期宮頸癌術后放化療患者進行隨訪研究，其中75例患者復發，54例患者死亡，89.3%的復發病例發生在治療后24個月內，其中57.3%是盆腔外復發，再次根治性切除是復發后生存唯一的獨立預后因素。影響復發后生存的高危因素（如復發部位、鱗狀上皮細胞癌抗原水平、再次根治性手術等）中，只有再次根治性手術是降低患者死亡風險的獨立預后因素（P=0.037）。也有學者對盆腔廓清術提出質疑，指出其手術難度大，并發癥多，患者術后的生活質量無法保證，有待進一步完善相關研究。

綜上所述，臨床實踐中，針對不同特點及需求的宮頸癌患者，應遵循規范化、綜合化、個體化、人性化的治療原則，關注患者術后生活質量，針對不同患者的情況選擇最佳的治療方案[22]。人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗問世并逐漸普及后，宮頸癌的防治也必將進入一個嶄新的時代。治療宮頸癌患者時，應以患者的利益為先，兼顧醫師及醫院，并積極開展循證醫學研究，為宮頸癌的治療提供更多的理論依據。