免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀細胞非小細胞肺癌的研究進展

許子宜，李峻嶺

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京100021

目前，肺癌仍是發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中約85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），預后較差，部分患者在一線治療后仍出現轉移，需要進一步治療。臨床治療晚期NSCLC的主要方式包括含鉑方案化療、抗血管生成藥物聯合化療等，針對有敏感基因突變的患者，還可采用多種靶向治療。免疫治療的單抗藥物如納武單抗（Nivolumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）也在多項臨床研究中證實療效，獲得審批上市；但上述藥物治療均未達到理想效果，仍有很大部分晚期NSCLC患者在治療過程中或治療后迅速出現進展復發[1-2]。晚期NSCLC患者需更好的藥物或通過藥物聯合使用達到最佳獲益。抗血管生成藥物主要通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的結合，調節血管生成相關信號通路，從而抑制新血管生成，達到控制腫瘤生長和轉移的目的。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）抑制劑和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑，主要通過抑制T細胞的PD-1與腫瘤細胞表達的PDL1結合或CTLA-4與B7相互作用，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，達到抗腫瘤作用。本文將對目前已有的ICI及抗血管生成藥物在晚期非鱗狀細胞NSCLC中的應用進行分析，并對正在進行中或已獲得初步結果的臨床前及臨床研究進行匯總，分析在晚期非鱗狀細胞NSCLC患者中聯合應用ICI及抗血管生成藥物的可能性及前景。

1 ICI治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

PD-1/PD-L1通路在腫瘤發生及進展中具有重要作用。PD-1在活化T細胞上表達，與腫瘤細胞上廣泛表達的PD-L1結合后可以抑制T細胞活化，導致腫瘤細胞免疫逃逸。抑制PD-1與PD-L1結合可以使受抑制的T細胞重新活化，識別腫瘤細胞并增強抗腫瘤作用[3]。PD-1抑制劑納武單抗、派姆單抗（Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑阿特珠單抗均可以通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路達到治療惡性腫瘤的目的，且在多項臨床試驗中，上述三類已上市的PD-1/PD-L1抑制劑都已證實可以給非鱗狀細胞NSCLC患者帶來生存獲益；在PD-L1表達水平不低于50%的鱗狀細胞或非鱗狀細胞NSCLC患者中使用抗PD-1單藥治療，或在非鱗狀細胞NSCLC患者中使用抗PD-1藥物聯合化療，其療效及安全性均有研究報道。

晚期肺癌的一線標準治療為含鉑兩藥方案，其中，針對晚期非鱗狀細胞肺癌，可以聯合貝伐珠單抗（Bevacizumab）治療；晚期肺癌的二線標準治療為多西他賽或培美曲塞方案，但療效較差[4]。相對于多西他賽治療，晚期NSCLC二線治療使用PD-L1抑制劑、納武單抗治療可以取得更好的療效，CheckMate 017和CheckMate 057研究顯示，接受納武單抗（3 mg/kg，每2周）治療的晚期鱗狀細胞肺癌和非鱗狀細胞肺癌患者的中位總生存期（overall survival，OS）明顯優于接受多西他賽（75 mg/m2，每3周）治療的患者，且存在持續的生存獲益；針對轉移性非鱗狀細胞NSCLC患者，接受納武單抗治療后患者的中位OS和中位持續緩解時間均明顯長于接受多西他賽治療的患者，且接受納武單抗治療后患者的3～5級不良反應發生率較接受多西他賽治療的患者明顯降低（10%vs54%）[5-7]。后續的分析也提示，與多西他賽相比，納武單抗可以使肺癌患者獲得更顯著持久的生存獲益；對鱗狀細胞肺癌和非鱗狀細胞肺癌亞組的分析結果顯示，納武單抗組患者的預計3、4年總生存率分別為17%（95%CI：14%～21%）、14%（95%CI：11%～18%），均高于多西他賽組的 8%（95%CI：6%～11%）、5%（95%CI：3%～7%）[8-9]。

一項3期臨床研究（KEYNOTE-010）納入了1034例既往接受過化療的NSCLC患者，所有患者的PD-L1表達水平均≥1%，將患者隨機分為3組，并分別給予每3周1次派姆單抗2 mg/kg、10 mg/kg，或多西他賽75 mg/m2治療，結果顯示，派姆單抗2 mg/kg治療組、派姆單抗10 mg/kg治療組和多西他賽75 mg/m2治療組患者的中位OS分別為10.4、12.7、8.5個月，其中接受高劑量（10 mg/kg）和標準劑量（2 mg/kg）派姆單抗治療患者的療效均優于接受多西他賽治療的患者；針對PD-L1表達水平＞50%的NSCLC患者，接受派姆單抗治療患者的OS明顯長于接受多西他賽治療的患者，但對于PD-L1表達水平＜50%的NSCLC患者，派姆單抗和多西他賽治療的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明PD-L1表達水平越高的患者接受派姆單抗治療的療效可能越好[10]。后續的KEYNOTE024研究納入了305例既往未接受治療的Ⅳ期NSCLC患者，并以PD-L1表達水平≥50%作為分界線，對比了一線使用派姆單抗（200 mg，每3周1次）和含鉑化療方案的療效，結果顯示，在PD-L1表達水平≥50%的晚期NSCLC患者中，派姆單抗治療組患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）長于含鉑化療方案治療的患者（10.3個月vs6.0個月），6個月總生存率和緩解率均高于含鉑化療方案治療的患者（6個月總生存率：80.2%vs72.4%；緩解率：44.7%vs27.8%）；但該研究未納入表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）驅動基因突變陽性的晚期NSCLC患者[11]。正在進行的一項3期臨床研究（KEYNOTE-042）將305例PD-L1表達水平≥1%的晚期NSCLC患者隨機分為派姆單抗（200 mg，每3周1次）治療組和化療組，其中化療組中鱗狀細胞癌患者接受卡鉑和紫杉醇化療方案治療，非鱗狀細胞癌患者接受卡鉑和培美曲塞化療方案一線治療，排除EGFR突變或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排患者，亞組分析結果提示PD-L1表達水平≥50%的患者可從派姆單抗治療中獲益[12]。上述研究表明，無論是一線治療還是二線治療，免疫治療均較化療獲得了更有優勢的生存數據和安全性。

PD-L1通過與T細胞表面的PD-1和B7-1結合，抑制了T細胞的活化、增殖。阿特珠單抗為PD-L1單克隆抗體，可以通過阻止PD-L1與PD-1、B7-1結合，活化T細胞，進而增強抗腫瘤免疫效果。一項3期臨床試驗（OAK研究）納入了1225例既往接受過1～2個療程化療（至少接受1個療程含鉑類化療方案治療）的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，患者每3周接受1次阿特珠單抗1200 mg靜脈注射或75 mg/m2多西他賽靜脈注射直至疾病進展或不再有臨床獲益，結果顯示，接受阿特珠單抗治療患者的中位OS為13.8個月，而接受多西他賽治療患者的中位OS為9.6個月；PD-L1表達水平＞50%的接受阿特珠單抗治療患者的中位OS可達20.5個月，而在PD-L1低表達或未檢測到PD-L1表達的患者中，阿特珠單抗治療后患者的中位OS為12.6個月，盡管PD-L1表達水平越高，患者從阿特珠單抗治療中的獲益越大，但結果顯示，不同PD-L1表達水平的患者均可以從阿特珠單抗治療中獲益；該研究還發現，接受阿特珠單抗治療的非鱗狀細胞癌和鱗狀細胞癌患者的OS均長于接受多西他賽治療的患者，而非鱗狀細胞癌患者的中位OS為15.6個月，長于鱗狀細胞癌患者的8.9個月[13]。CheckMate 057研究還顯示，針對EGFR突變陽性亞組的非鱗狀細胞NSCLC患者，接受阿特珠單抗治療患者的OS與接受多西他賽治療的患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能說明EGFR突變陽性非鱗狀細胞NSCLC患者從免疫治療中無明顯獲益，可能不適合接受免疫治療[7]。另一項針對Ⅳ期鱗狀細胞肺癌患者的Ⅲ期臨床研究（IMpower131）結果顯示，接受紫杉醇+卡鉑化療聯合阿特珠單抗治療患者的中位PFS為6.3個月，明顯長于接受單純化療患者的5.6個月（P＜0.01）；接受紫杉醇+卡鉑化療聯合阿特珠單抗治療患者的疾病進展風險較接受單純化療的患者降低29%，而且其長期獲益也較接受單純化療的患者更好[14]。該研究結果還顯示，針對PD-L1表達水平較高的患者，接受阿特珠單抗治療患者的OS較接受單純化療的患者延長，其中接受阿特珠單抗治療患者的1、2年生存率分別為67%、47%，均高于接受單純化療患者的52%、30%；接受阿特珠單抗治療患者的中位OS為23.6個月，長于接受單純化療患者的14.1個月；但對于PD-L1表達水平較低和陰性表達的患者，無論是否行阿特珠單抗治療，患者的生存時間均與接受單純化療的患者無差異[14]。

2 抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

腫瘤發生發展的過程中會在原有血管的基礎上生成新的血管，以保證血流供給，其中一個重要機制就是VEGF的參與。在低氧狀態下，VEGF由腫瘤細胞廣泛分泌并與內皮細胞上的VEGFR結合，促進新血管生成[15]。抑制VEGF與VEGFR的結合，可以退化現有的腫瘤血管系統、抑制新血管生成及抗血管通透性，既可以抑制腫瘤生長，又提高了化療的療效。抗血管生成藥物包括VEGF抑制劑——貝伐珠單抗、VEGFR2抑制劑——雷莫蘆單抗（Ramucirumab）和多靶點抑制劑——尼達尼布（Nintedanib）等，主要針對VEGF、血小板生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體。抗血管生成藥物聯合化療藥物可使晚期非鱗狀細胞NSCLC患者獲得生存優勢，為晚期非鱗狀細胞NSCLC患者提供了更多的治療方案選擇。

ECOG4599研究和BEYOND研究這兩項Ⅲ期臨床試驗聯合使用貝伐珠單抗和化療藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC，結果證實聯合治療相對于傳統化療方案可以延長患者的生存時間[15-16]。在ECOG4599研究中，卡鉑+紫杉醇聯合貝伐珠單抗組晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的中位PFS、中位OS均明顯長于卡鉑+紫杉醇單純化療組患者[中位PFS：6.2個月vs4.5個月（HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）；中位 OS：12.3個月vs10.3個月（HR=0.79，95%CI：0.67～0.92，P=0.003）][16]。在中國人群中進行的BEYOND研究同樣發現，一線聯合使用貝伐珠單抗和卡鉑+紫杉醇化療較單純化療可以明顯延長晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的生存期，聯合治療組患者的中位PFS為9.2個月，明顯長于單純化療組患者的6.5個月（HR=0.40，95%CI：0.29～0.54，P＜0.01）；聯合治療組患者的中位OS為24.3個月，明顯長于單純化療組患者的17.7個月（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P=0.015）[17]。一項Ⅲ期臨床試驗（RAVEL研究）比較了雷莫蘆單抗聯合多西他賽（兩藥聯用組）與多西他賽聯合安慰劑（安慰劑組）治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，結果發現兩藥聯用組患者的中位OS為10.5個月，長于安慰劑組患者的9.1個月（HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.023）；而且與安慰劑組相比，兩藥聯用組患者雷莫蘆單抗導致的3級以上大出血發生率并無明顯增加[18]。一項Ⅲ期臨床試驗（LUME-Lung1研究）發現，尼達尼布聯合多西他賽治療晚期NSCLC的療效明顯優于單純多西他賽治療和安慰劑組[19]。上述研究均表明抗血管生成藥物在晚期NSCLC的治療中提供了新的方案，不僅療效顯著，安全性也可控，具有聯合治療和更多應用的潛質。

3 ICI與抗血管生成藥物聯合治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

在腫瘤患者體內，腫瘤細胞及血液中均有VEGF高表達，高水平VEGF不僅系統性影響免疫細胞的功能，而且在局部腫瘤微環境中還有免疫抑制作用。其可能機制為新生的腫瘤血管生長迅速、結構異常且分布不均，周細胞和內皮細胞的功能缺陷，從而導致血管易滲漏，并且VEGF可阻斷細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM1）和血管細胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1）的表達，降低免疫細胞在血管周圍的浸潤程度，同時，組織灌注不足使缺氧環境中的免疫抑制細胞如髓系來源的抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和調節T細胞（regulator T cell，Treg）聚集，抑制了免疫細胞的激活。

臨床前研究發現，抗血管生成藥物以VEGF或VEGFR為靶點，抑制血管再生成，從而使血管重構正常化，而血管正常化不僅可以改善組織的低氧狀況，提高化療和放療的效果，更有可能改善抗腫瘤免疫反應[20]。究其原因為以下兩點：①血管正常化提升了組織灌注和T細胞對腫瘤的浸透作用，提供了抗腫瘤的免疫炎性環境；②血管正常化減弱了MDSC和Treg的免疫負調節作用，同時激活樹突狀細胞并促進其成熟，增強T細胞的啟動和激活作用，從而增強腫瘤抗原的呈遞作用[15,21-24]；以上從機制上為ICI和抗血管生成藥物聯用提供了可能性，其增強協同作用在腎癌、肺癌等惡性腫瘤中研究較多[22,25]，在其他腫瘤如黑色素瘤中的聯合應用也初見療效[26]。這樣的協同作用對于免疫抑制劑單藥治療可能無效的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者，如PD-L1陰性的患者是一種新的選擇。

多項臨床研究正在探討ICI聯合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的療效及安全性。一項Ⅰ期臨床研究針對納武單抗單藥和納武單抗聯合貝伐珠單抗治療一線化療后晚期NSCLC患者的療效進行對比，初步數據提示，聯合治療組患者的中位PFS為37.1周，免疫單藥治療組中鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌患者的中位PFS分別為16、21.4周；但聯合治療組和免疫單藥治療組患者的1年生存率和客觀緩解率（objective response rate，ORR）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[27]。關于ICI聯合抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC的各期臨床研究也正在進行中，如在肺癌等難治腫瘤中聯用雷莫蘆單抗和派姆單抗的Ⅰ期臨床試驗——JVDF研究（NCT02443324），初步報道了27例晚期NSCLC患者接受兩藥聯合治療的生存數據，結果顯示，患者的ORR為26%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為85%[28]；另一項Ⅰb期臨床試驗——PEMBIB研究（NCT02856425）在晚期NSCLC和其他難治性腫瘤中聯用尼達尼布和派姆單抗，并評價其耐受性和安全性；尼達尼布與納武單抗聯合使用的臨床試驗也在進行中。

一項證實ICI聯合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC有效的Ⅲ期臨床試驗（IMpower150研究）入組了1202例既往未接受化療的Ⅳ期或復發轉移的非鱗狀細胞NSCLC患者，其中13%的患者EGFR/ALK陽性，該部分患者經相應靶向藥物治療失敗或不耐受；另外87%的患者均為EGFR/ALK野生型（wild type，WT），稱為全組人群（intention to treat，ITT）-WT型，ITT-WT型患者再依據效應T細胞（effector T cell，Teff）的情況分為 Teff-high WT 組和Teff-low WT組；該研究將ITT-WT、Teff-high WT兩組患者作為PFS的首要觀察組，患者分組依據在于此前的研究發現EGFR/ALK驅動基因陽性的患者無法從免疫治療中取得生存獲益，而Teff基因標簽是比PD-L1表達水平更敏感的免疫療效標志物。該研究將1202例患者隨機分為3組，分別接受紫杉醇+卡鉑聯合阿特珠單抗、紫杉醇+卡鉑聯合阿特珠單抗和貝伐珠單抗、紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗治療，以含鉑兩藥化療聯合貝伐珠單抗組為對照組，結果顯示，針對ITT-WT型患者，4種藥物聯合使用組患者的中位PFS明顯長于對照組（8.3個月vs6.8 個月，HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01）；針對Teff-high WT患者，4種藥物聯合使用組患者的PFS明顯長于對照組（11.3個月vs6.8個月，HR=0.51，95%CI：0.38～0.68，P＜0.01）；在含鉑化療和抗血管生成藥物治療的基礎上聯合免疫治療藥物，可以降低患者的疾病進展和死亡風險，并且提高了6、12、18個月的PFS以及相應時間節點的OS；長期獲益有待OS的進一步隨訪；安全性方面，各治療組免疫相關的不良反應發生率均無差異，整體不良反應包括嚴重整體不良反應發生率均無明顯提高，且未出現新的不良事件[29]。

在IMpower150研究的亞組分析中，在紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗的基礎上增加阿特珠單抗的4藥聯合方案對各分層亞組如不同PD-L1表達水平、肝轉移、EGFR/ALK突變陽性的晚期NSCLC患者均可獲得PFS獲益；其中，無論PD-L1表達水平如何，患者均有生存優勢，而PD-L1的表達水平越高，患者的獲益越明顯；PD-L1高表達患者的中位PFS數值差異最為顯著，其中接受4種藥物聯合治療的PD-L1表達水平＞50%患者的中位PFS為12.6個月，長于接受化療聯合貝伐珠單抗治療的PD-L1表達水平＞50%患者的6.8個月；PD-L1陰性的患者和Teff基因標簽表達低的患者使用4種藥物聯合治療同樣有PFS獲益，其中位PFS為7.1個月；針對發生肝轉移的ITT-WT患者，在紫杉醇+卡鉑聯合貝伐珠單抗的基礎上加用阿特珠單抗也可以為患者帶來PFS獲益，這為發生肝轉移的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇；另外，包含EGFR/ALK陽性患者的總人群的PFS以及EGFR/ALK陽性亞組患者的PFS均有延長，這些晚期非鱗癌患者采用一線化療聯合貝伐珠單抗和阿特珠單抗治療，并使用貝伐珠單抗和阿特珠單抗進行雙藥維持，降低了患者的死亡風險，為初治非鱗狀細胞NSCLC患者提供了選擇[29]。

綜上所述，目前對于晚期非鱗狀細胞NSCLC的治療，以化療為基礎的治療聯合抗血管生成藥物和ICI可能成為具有生存優勢的新方案。任何PD-L1表達狀態的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者均可以從聯合治療中獲益，而PD-L1表達水平越高，從聯合免疫治療方案中獲益的程度可能越高；在化療的基礎上加用抗血管生成藥物和ICI具有很好的增強協同作用，療效理想，且臨床應用安全性較好。