丹蛭降糖膠囊治療2型糖尿病實驗研究進展

方朝暉，陳 志

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)藥糖尿病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012)

糖尿病屬于中醫(yī)學“消渴”范疇，病機為本虛標實，氣虛陰虧為本，血瘀痰濕為標，治療應針對病機，扶正祛邪。復方“丹蛭降糖膠囊”以太子參、生地黃、菟絲子補益氣陰，牡丹皮、水蛭行氣通瘀，澤瀉清熱化痰，攻補兼施，標本同治，療效顯著。現(xiàn)就丹蛭降糖膠囊實驗研究進展作一綜述。

1 調(diào)節(jié)血糖

徐先祥等[1]研究發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊能降低糖尿病大鼠空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)且與劑量有明顯關(guān)系。丹蛭降糖膠囊可與運動發(fā)揮協(xié)同降糖作用，尤其能改善FPG[2]。丹蛭降糖膠囊聯(lián)用吡格列酮在改善糖尿病大鼠腎臟病變的同時能夠降低血糖，且降糖作用優(yōu)于單用吡格列酮[3]。程麗華等[4]研究發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊可明顯降低糖尿病大鼠血糖及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)。

2 調(diào)節(jié)血脂代謝

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)前期，一般會出現(xiàn)胰島素抵抗，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、血脂升高與胰島素抵抗有密切關(guān)系。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病發(fā)病過程中，血清脂聯(lián)素濃度的降低與胰島素敏感性下降相平行，與胰島素抵抗程度呈負相關(guān)[5-6]。陳燕等[7]發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊能提高骨骼肌中高分子量脂聯(lián)素蛋白水平，且具有劑量依賴作用。丹蛭降糖膠囊能夠明顯降低糖尿病大鼠的體質(zhì)量、總膽固醇(total cholestrol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)[8]。丹蛭降糖膠囊能通過改善脂肪細胞的分化功能，提高脂肪組織對胰島素的敏感性，提高對血清中脂質(zhì)的利用率，從而降低糖尿病的脂毒性[9]。丹蛭降糖膠囊具有益氣養(yǎng)陰活血的作用，能夠調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達，從而降低血糖及TG水平[10]。

3 改善胰島功能

鄭書國等[11]將大鼠胰島素瘤細胞(insulinoma cells,INS-1)與丹蛭降糖膠囊含藥血清和對照血清預孵24 h后暴露于波動高糖72 h，發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊含藥血清可明顯減輕波動高糖誘導的INS-1細胞損傷、凋亡和胰島素分泌功能障礙，上調(diào)胰十二指腸同源盒基因-1蛋白表達水平，并能顯著提高細胞內(nèi)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和總抗氧化能力，降低細胞內(nèi)活性氧水平，從而改善胰島素細胞的分泌功能。吳元潔等[2]研究T2DM模型雄性大鼠，發(fā)現(xiàn)運動及丹蛭降糖膠囊可發(fā)揮協(xié)同作用，能明顯改善糖脂代謝，提高胰腺抗氧化水平，從而減輕胰島β細胞損傷。丹蛭降糖膠囊能夠提高血漿瘦素水平，從而改善T2DM大鼠的胰島素抵抗[12]。丹蛭降糖膠囊可下調(diào)肥胖大鼠骨骼肌細胞脂肪酸轉(zhuǎn)位酶的表達，減輕骨骼肌脂質(zhì)沉積，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[13]。

4 改善胰島素抵抗

劉偉等[14]觀察丹蛭降糖膠囊對高脂飲食誘導的肥胖大鼠骨骼肌脂聯(lián)素、脂聯(lián)素受體結(jié)合蛋白(adaptor protein containing PH domain, PTB domain and leucine zipper motif 1, APPL1)及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)表達的影響，發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊可減輕骨骼肌脂質(zhì)沉積，上調(diào)骨骼肌組織中脂聯(lián)素、APPL1、GLUT4的表達，從而改善骨骼肌胰島素抵抗。方朝暉等[15]觀察丹蛭降糖膠囊對糖尿病胰島素抵抗模型大鼠骨骼肌GLUT4基因表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊能有效地減輕模型大鼠體質(zhì)量,能明顯降低大鼠的FPG和胰島素水平,改善脂代謝紊亂狀況,增加胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表達,從而改善外周組織胰島素敏感性。其機制可能與增加胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表達有關(guān)。丹蛭降糖膠囊可減輕骨骼肌脂質(zhì)沉積，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)肌醇需求激酶1α-氨基末端激酶(inositol requirement enzyme 1α-c-jun N-terminal kinasel,IRE1α-JNK)通路中IRE1α、磷酸化IRE1α、JNK、磷酸化JNK，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[16]。

5 抑制炎癥反應

核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)參與炎癥反應過程，NF-κB信號通路在胰島素抵抗過程中起著重要作用[17]，丹蛭降糖膠囊可降低T2DM大鼠血糖和抑制腎組織NF-κB的高表達[18]，降低Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)表達水平[19]。此外，其能夠抑制糖尿病炎癥因子趨化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9,CXCL9)的高表達[20]。

6 降低氧化應激

高血糖和氧化應激狀態(tài)亢進，使體內(nèi)不能正常代謝的葡萄糖被氧化，導致胰島素抵抗,甚至啟動細胞死亡信號,最終導致或加劇糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[21]，而抗壞血酸-2-硫酸是L-抗壞血酸的硫酸化代謝產(chǎn)物，L-抗壞血酸是機體氧化應激過程中重要的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊可降低T2DM大鼠的尿酸、5-羥基-6-甲氧基吲哚葡萄糖醛酸、3-吲哚甲酸葡萄糖醛酸和抗壞血酸-2-硫酸[22]，通過抗氧化從而抑制酪氨酸激酶2/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子3炎癥信號通路的活化，降低腎臟局部炎癥因子的表達[23]。研究發(fā)現(xiàn)，運動及丹蛭降糖膠囊可發(fā)揮協(xié)同作用，改善胰腺勻漿中谷胱甘肽過氧化物酶、SOD、丙二醛(malondialdehyde, MDA)表達[2]。

7 治療糖尿病并發(fā)癥

7.1 治療糖尿病血管病變 鮑陶陶等[24]觀察發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊通過調(diào)節(jié)p38絲裂原活化的蛋白激酶(p38-kDa mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路蛋白表達水平，從而達到降低血管內(nèi)皮功能損傷的作用。不同強度運動聯(lián)合丹蛭降糖膠囊可使葡萄糖耐量減退大鼠一氧化氮、一氧化氮合酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α水平升高，血管性假血友病因子、內(nèi)皮微粒水平降低，且與運動量有關(guān)[25]。丹蛭降糖膠囊通過修復胰島細胞和血管內(nèi)皮細胞，調(diào)控糖尿病合并血管病變的大鼠血漿糖化血紅蛋白、胰島素、一氧化氮、內(nèi)皮素1、纖溶酶激活物抑制物、纖溶酶原激活物、前列腺環(huán)素和血栓素 A2[26],修復糖尿病大鼠血管內(nèi)皮[27]。

7.2 治療糖尿病腎臟病 張帆等[28]發(fā)現(xiàn),丹蛭降糖膠囊可有效逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠早期腎臟病理損傷，減少尿微量白蛋白漏出，減輕糖尿病腎臟病早期腎損傷。李艷等[23]研究發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊能改善糖尿病大鼠腎功能，其機制可能是通過抗氧化從而抑制酪氨酸激酶2/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子3炎癥信號通路的活化，而降低腎臟局部炎癥因子表達。李中南等[3]發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊可明顯改善糖尿病大鼠腎臟病變程度，其機制可能與下調(diào)腎組織骨橋蛋白的高表達有關(guān)。

7.3 治療糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一。臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛夾瘀是該病的主要證型[29]。侍磊[30]研究發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊通過調(diào)控視網(wǎng)膜組織缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)、VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的表達，改善內(nèi)皮細胞功能障礙，減輕糖尿病視網(wǎng)膜損害。

7.4 治療糖尿病足病 糖尿病足是糖尿病患者由于周圍血管病變、周圍神經(jīng)病變和(或)感染等因素而導致?lián)p傷的疾病。凌含鵬等[31]采用足浴方配合丹蛭降糖膠囊治療大鼠糖尿病足，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠患肢肌肉組織中胰島素樣生長因子-1 (insuline like growth foctor, IGF-1)和血清IGF-1表達量均有改善。

7.5 治療糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是糖尿病最嚴重并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為心臟收縮、舒張功能進行性減退并逐漸發(fā)展為心力衰竭。鄭書國等[32]運用丹蛭降糖膠囊對糖尿病血糖波動模型大鼠進行治療，發(fā)現(xiàn)其能夠改善大鼠心肌細胞及肌纖維的排列，且能夠改善大鼠心肌組織血管緊張素Ⅱ(angintensin Ⅱ, AngⅡ)、AngⅡ mRNA、p38 MAPK2蛋白及超敏C反應蛋白水平[33]。

8 結(jié)語

氣虛陰虧、血瘀痰濁是T2DM的主要病機特點，氣虛陰虧為本，血瘀痰濁貫穿整個病理環(huán)節(jié)[34]。益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等是中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的重要治則[35]，丹蛭降糖膠囊中太子參補益脾腎之氣，生地黃滋養(yǎng)脾腎之陰，菟絲子補腎固精；牡丹皮、水蛭行氣活血、化瘀通絡，使腎絡通暢；澤瀉清熱祛痰濁。全方陰陽互濟，補通兼施，寒溫并調(diào)，補不礙邪，攻不傷正。丹蛭降糖膠囊治療糖尿病及其并發(fā)癥具有確切的療效[36-37]。其對血糖、血脂代謝，血管內(nèi)皮功能，胰島β細胞分泌功能和胰島素抵抗均具有調(diào)節(jié)作用。丹蛭降糖膠囊治療T2DM及其并發(fā)癥的機制尚未完全闡明，今后將著重從T2DM的易感基因方面探究丹蛭降糖膠囊的作用機制。