經顱直流電刺激對腦卒中后上肢及手功能恢復的隨機對照研究

鄭嬋娟，夏文廣，段璨，李正良，張璇，王娟，張偉

腦卒中后約70%～80%存在運動功能障礙，尤其是上肢功能，研究發現在發病6個月后仍有50%以上的患者存在上肢和手的功能障礙，嚴重影響其日常生活活動能力[1-2]。越來越多的證據支持非侵入性腦刺激技術聯合運動技能訓練是一種新的治療策略[3]。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)利用1～2mA的微弱電流作用于大腦皮質，通過直接調節大腦皮質興奮性而發揮調控大腦神經網絡的積極作用[4]，采用tDCS治療卒中后各種功能障礙是目前國內外研究的熱點。本研究采用隨機、雙盲、對照的方法觀察陽極經顱直流電刺激(anodal transcranial direct current stimulation, a-tDCS)聯合常規康復治療對卒中患者上肢及手運動功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2017年3月～2018年12月進入我院康復醫學中心及神經內科的腦卒中伴上肢運動障礙的281例患者進行篩查。本研究經湖北省中西醫結合醫院倫理委員會審核同意(2016059)，臨床試驗注冊號為：ChiCTR-IOR-15006429，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：符合1995 年中華醫學會修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》，CT或MRI確診為初發腦卒中；病程2～8周；患側上肢及手無周圍神經損傷或其他外傷；年齡40～80歲；患肢感覺功能正常；意識清楚，配合治療。排除標準：合并嚴重的心、肝、腎等病變者；精神失?；蛘J知功能嚴重低下，不能完成各項評定者；嚴重失語癥患者；顱內壓增高、腫瘤、妊娠者；裝有心臟起搏器、顱內金屬植入物、磁片等；個人或家族精神病史或癲癇病史者；其他顯著的肢體病損，如骨折、嚴重關節炎、截肢等；既往使用tDCS治療者；納入研究的前3個月內使用過抗抑郁、抗焦慮、鎮靜類等影響皮層興奮性藥物者。根據Hesse等[5]的實驗，使用樣本量計算軟件(study size software 3.0)，取typeⅠerror of 5%和80% power，得到每組最少樣本量40例，允許20%的脫落率，總樣本量96例。將入選對象隨機分為觀察組49例、對照組47例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義，見表1。

1.2 方法 參與該研究的評定者和治療師均給予統一培訓，實行研究者、受試者、操作者及統計者分離的雙盲設計。整個治療期間，患者在單獨隔離的治療間里接受治療，避免相互交流；治療師禁止向患者詢問a-tDCS治療時的主觀感受，盡可能實施盲法。2組患者治療順序為tDCS治療結束后進行常規康復治療。觀察組患者使用IS200型智能電刺激儀(四川省智能電子實業公司)，采用a-tDCS刺激模式，將電級片置于患側大腦半球運動區(M1區)，參考電極置于健側肩部，刺激強度為1.5mA，每次20 min，每日1次，每周5次，連續4周。對照組患者采用tDCS假刺激，電極片放置部位、治療時間及療程等與觀察組相同，但電刺激儀無刺激信號輸出。2組患者均使用常規藥物及康復治療，每日1次，每周5次，連續4周。常規藥物治療：抗血小板聚集、個體化的降壓治療、他汀類降脂藥物，調節血脂、穩定斑塊及控制血糖等治療。常規康復治療：采取系統、綜合的康復治療方案，主要包括運動療法、作業療法及物理因子治療等。

1.3 評定標準 在治療前和治療4周后對2組患者進行以下評定:①上肢運動功能評定：采用上肢Fugl-Meyer運動功能評定量表(Fugl-Meyer motor assessment-upper extremities, FMA-UE)[6]，總分66分，分值越低，上肢運動功能障礙越嚴重。②Wolf上肢運動功能評定：采用WMFT評定量表(Wolf Motor Function Test, WMFT)[7]，該量表由15個項目組成，分數越高，動作質量越好。③日常生活活動能力評定：采用改良Barthel指數量表(Modified Barthel Index, MBI)[9]，總分100分，分數越高，活動能力越好。④偏癱上肢運動及手功能評定：采用Brunnstrom評定量表[8]，將肢體恢復的過程分為Ⅰ期～Ⅵ期6個階段，等級越高，運動模式及質量越好。⑤不良反應情況：據文獻報道tDCS的不良反應主要包括電極片放置處皮膚過敏、瘙癢、不舒適感及疼痛，頭痛、惡心、注意力不集中、失眠、癲癇等[10]。

2 結果

治療過程中，對照組有7例患者退出(3例對該研究失去興趣，2例放棄治療，1例赴外地治療，1例失訪)；觀察組有8例患者退出(6例對該研究失去興趣，1例因時間沖突退出，1例拒絕治療)。最后觀察組有41例患者，對照組有40例患者納入研究。

2.1 2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分比較 治療4周后，2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分較治療前均明顯提高(均P<0.01)，且觀察組各項評分較對照組均明顯提高(P<0.01，0.05)，見表2。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組治療前后FMA-UE、WMFT及MBI評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01，cP<0.05

2.2 2組患者患側上肢及手的Brunnstrom分期比較 治療4周后，2組患者上肢及手Brunnstrom分期與治療前比較均明顯改善(均P<0.01)，且觀察組上肢及手Brunnstrom分期較對照組改善情況均更顯著(P<0.01，0.05)，見表3，4。

2.3 不良反應 2組均未出現嚴重的不良反應。觀察組僅出現輕微的不良反應，表現為電極片放置處皮膚瘙癢1例、睡眠障礙1例；對照組頭暈1例。所有患者在治療中及治療后均未發生癲癇。以上不良反應患者均能耐受，無需特別處理且短時間自行緩解，不影響后續的治療。

3 討論

tDCS作為一種非侵入性腦刺激技術，現已廣泛應用于腦卒中、顱腦損傷、脊髓損傷、抑郁癥、慢性疼痛綜合癥、藥物成癮等的治療[11]，其使用方便，大的電極容量影響更多的神經網絡；簡便易攜帶，在進行tDCS治療的同時可實施其它康復治療；不良反應少；價格便宜，適合在我國開展。tDCS促進卒中后上肢運動功能恢復的機制尚不完全清楚，其可能為[12-13]：①tDCS具有極性：陽極刺激提高興奮性，陰極則降低其興奮性；②腦神經元膜電位的變化：不同極性的刺激電極引起靜息膜電位超極化或去極化是不同的；③與大腦的可塑性調節有關：通過促進神經營養因子的表達而影響突觸可塑性，還可能誘導動作誘發電位的可塑性發生變化；④增加大腦血流量：通過調節神經血管單元或調節腦微血管而改善大腦血供，減少缺血半暗帶腦組織的凋亡。本課題組前期循證醫學研究發現a-tDCS促進了腦卒中患者手運動功能的恢復，有一定的臨床應用前景，但仍需要更多高質量的隨機雙盲試驗，提供有力證據[14]?；谝陨锨闆r，我們設計了該臨床研究，且研究對象為卒中后2～8周恢復早期的患者，探討a-tDCS的早期介入對上肢運動功能恢復的影響。

在本研究中，經過4周的治療后，2組患者FMA-UE、WMFT及MBI評分較治療前均明顯提高，且觀察組各項評分較對照組均明顯提高，這說明a-tDCS促進了腦卒中后患者上肢及手功能的恢復，從而提高其日常生活能力。且本研究還發現無論是采用FMA-UE、WMFT評分還是Brunnstrom分期評價上肢和手運動恢復的質量方面，其結果都是一致的，提示應用a-tDCS結合常規康復治療有助于腦卒中患者上肢運動模式和運動質量的改善，是一種有效的康復策略。本研究先進行tDCS治療，主要考慮tDCS除即刻效應外，其后效應也是發揮治療作用的關鍵，在后效應時間段內，存在大腦皮層突觸活性變化，給予常規康復治療，可塑性更強，療效更持久。Massetti等[15]研究發現tDCS聯合虛擬現實技術較單一的tDCS或虛擬現實訓練有更好的治療效果，其后續效應可持續20min，原因可能是tDCS和虛擬現實技術能夠相互促進，增加治療的效果，也可能是一個短期的皮質脊髓束的易化促進了運動功能的恢復；Figlewski等[16]研究發現a-tDCS聯合強制性使用能顯著改善卒中患者上肢的運動功能，其WMFT評分的提高程度優于單一治療組，本研究中FMA-UE和WMFT評分同樣顯示綜合治療方案優于單一治療，與以上研究結論一致。本研究按照隨機臨床測試的要求，對患者上肢的運動功能及日常生活能力進行多維度的評價，研究提示tDCS的早期介入有助于腦卒中患者上肢運動功能的恢復，有助于回歸家庭和社會，值得推薦和應用。

表3 2組患者治療前后患側上肢Brunnstrom分期比較 例

表4 2組治療前后患側手Brunnstrom分期比較 例

Elsner等[17]通過對26例腦卒中后給予tDCS治療的臨床隨機對照試驗進行meta分析，其中16個研究組給予a-tDCS，11個研究組給予陰極tDCS，7個研究組給予雙側tDCS，發現陰極tDCS改善腦卒中后運動功能及ADL方面具有更大的潛力；在安全性方面三種類型的tDCS治療，無顯著差異。本研究認為a-tDCS能促進卒中后上肢運動功能的恢復，與之存在爭議，可能不同的刺激部位、不同的干預時期均影響了臨床試驗的結果。但該meta研究未對不同類型的tDCS刺激量及刺激部位等進行具體描述。刺激電極的極性、電極片的大小、放置部位、電流的密度、強度、刺激時間及刺激組織的性質共同決定了tDCS的治療效果。同時tDCS的研究較新，嚴格隨機對照的臨床研究較少，最佳刺激參數的選擇尚未明確，納入研究的文獻樣本量較小，治療時間不夠，導致結果可能不一致，存在偏倚因素。

研究期間，所有的研究對象均沒有發生任何嚴重的不良反應，僅僅少數患者有輕微的副反應，且在治療結束后較短時間即可自行恢復。因此，a-tDCS聯合常規康復治療對于卒中后上肢運動功能障礙具有療效肯定、安全、不良反應少等特點。

本研究探討了a-tDCS對腦卒中恢復早期上肢運動功能障礙的影響，但腦卒中慢性期及后遺癥期tDCS的治療方案尚需要更多嚴格設計的、規范的、大樣本、多中心的臨床試驗，以便我們進行循證醫學分析，指導tDCS臨床應用。同時本研究還存在一定的局限性，沒有對2組患者進行長期的觀察和隨訪，其遠期療效及長期穩定性如何有待進一步的探討；本研究中患者病灶部位因腦干區病例數較少，未對a-tDCS對不同腦損傷區上肢運動功能恢復的影響進行分層探討，a-tDCS的治療療效與腦卒中的病變部位是否有關也將是后續研究內容。