慢性阻塞性肺疾病表型的研究

王曉輝 王璐 李強 李鋒上海市胸科醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院藥劑科0000;上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科00080;同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸科,上海000;上海市胸科醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸科0000

COPD 是世界范圍內(nèi)的主要慢性氣道疾病之一,該病是一種氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展的,復(fù)雜的、多成分的異質(zhì)性疾病,具有高患病率、高致殘率、高病死率等特點。研究數(shù)據(jù)顯示,目前預(yù)計全球范圍內(nèi)有3.84億COPD 患者[1],40 歲以上的人群的全球患病率為10.1%,中國高達13.7%,且患病率持續(xù)上升[2-3]。COPD 是全球第三大死因[4],全球每年有320萬人死于COPD,且是全球第八大疾病負擔(dān)[5]。因此,COPD 已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。自2010年,Han等[6]研究者撰寫了共識報告,提出表型是COPD 研究的未來方向后,COPD 表型研究便成為全球呼吸病學(xué)界的研究熱點之一。本文就COPD 主要表型及臨床意義的最新研究進展作一綜述。

1 COPD表型的定義及臨床意義

廣意上講,表型是由生物體基因決定、在環(huán)境作用下所表現(xiàn)出來的性狀與特征的總和,能據(jù)此將生物體分類成獨立的類群。具體到COPD 表型,目前被公認的定義為單一疾病或多個疾病的綜合特征,能夠反映COPD 患者之間的差異,與臨床預(yù)后 (如癥狀、急性加重、治療反應(yīng)、疾病發(fā)展速度或死亡)相關(guān)[6]。COPD 表型研究的臨床意義是針對COPD 的異質(zhì)性,找出具有相似的疾病進程和治療應(yīng)答的患者特征,對患者進行分類和分組,由此為患者量身定制個體化治療方案,從而更有效地治療疾病、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量,并且可避免盲目用藥,降低患者和社會的疾病負擔(dān)[7]。這與 《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》所強調(diào)的個體化治療的要求相符。

2 COPD表型的研究方法

經(jīng)典的COPD 分類是基于肺功能檢查,主要是第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1),但這僅僅是一個單獨參數(shù),不能定義嚴重程度或指導(dǎo)治療,也不能更好地反映COPD 的異質(zhì)性。目前國際上主要通過ECLIPSE、SPIROMIC、COPDgene隊列研究,收集COPD 患者的臨床、生理學(xué)、影像學(xué)、遺傳學(xué)數(shù)據(jù)來研究各種表型與其臨床預(yù)后的相關(guān)性[6]。近年來,多種統(tǒng)計分析方法廣泛應(yīng)用于COPD 表型的研究中,由于臨床資料存在交叉和重疊,簡單的統(tǒng)計分析可能找不出特征性表型,聚類分析法和主成分分析法 (principal components analysis,PCA)成為表型研究采用的主要方法。聚類分析是一種重要的數(shù)據(jù)挖掘方法,它從數(shù)據(jù)庫中尋找數(shù)據(jù)間的相似性,由聚類分析工具根據(jù)一定的規(guī)則,將研究對象分成不同的類或簇,同一個簇中的對象有很大的相似性,而不同簇間的對象有很大的差異性。PCA 是從多個數(shù)值變量之間的相互關(guān)系入手,利用降維的思想,將多個變量化為少數(shù)幾個互不相關(guān)的綜合變量的統(tǒng)計方法。在研究多變量問題時,變量太多會增加分析問題的復(fù)雜性,在進行定量分析的過程中,希望涉及的變量較少,而得到的信息量較多,PCA 正是解決這類問題的理想工具。Burgel等[8]與Weatherall等[9]在氣道疾病表型分析中應(yīng)用了聚類分析和PCA,把可能相關(guān)的變量轉(zhuǎn)化成彼此獨立的變量,即主成分,以主成分為基礎(chǔ)進行聚類分析,可對COPD 進行比較全面的評價,有助于探討和發(fā)現(xiàn)不同的表型。我國學(xué)者馬洪明等[10]采用PCA 從231例COPD 患者的16個臨床變量中提取出5個公因子,以公因子為聚類變量,兩步聚類法分成5 個聚類,結(jié)合臨床,成功總結(jié)出5個COPD 表型,其中老年人中度和年輕老人重度表型值得臨床重視。

COPD 評估測試是目前臨床廣泛應(yīng)用的針對COPD 病情的簡單而有效的評估工具,主要通過收集患者咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒方面的臨床癥狀信息來匯總評分。最近,西班牙多中心觀察前瞻性研究結(jié)果提示,出院比入院時COPD 評估測試評分改善少于4分是治療失敗的一種獨立預(yù)測因子,可能導(dǎo)致患者隨后3個月內(nèi)新發(fā)急性加重、再次入院或死亡[11]。此外,BODE 指數(shù) (體質(zhì)量指數(shù)、氣流阻塞程度、呼吸困難、運動能力)是臨床應(yīng)用最多且意義最大的指數(shù),可以預(yù)測COPD 患者的病情及預(yù)后,評估肺康復(fù)、肺減容術(shù)、肺移植術(shù)等治療效果,評價COPD 患者的生活質(zhì)量等,目前BODE 指數(shù)在COPD 表型研究中得到廣泛驗證和應(yīng)用。Miravitlles等[12]應(yīng)用肺功能檢查、BODE指數(shù)、改良版呼吸困難問卷、病史、既往急性加重次數(shù)等,對COPD 進行分型,亦取得了較好的成果。

3 COPD表型的分類

3.1 經(jīng)典的表型分類 COPD 的經(jīng)典分型分為紅喘型和紫腫型,很多教課書中也稱其為肺氣腫型和慢性支氣管炎型。

3.1.1 肺氣腫型 (紅喘型) 患者以肺氣腫為主要病理特征,其病理生理特征表現(xiàn)為末梢細支氣管遠端和肺毛細血管床逐漸破壞。因此,與慢性支氣管炎型相比,肺氣腫型的通氣-血流比例失調(diào)較輕,且由于肺的過度換氣導(dǎo)致血氣分析結(jié)果相對正常,故通常稱為 “紅喘型”。這種表型的患者往往會伴有肌肉萎縮和體質(zhì)量減輕。肺功能 (FEV1)逐年快速下降,需要吸入支氣管擴張劑改善癥狀[13-14]。

3.1.2 慢性支氣管炎型 (紫腫型) 患者以慢性支氣管炎為主要病理特征,其病理生理特征表現(xiàn)為黏液分泌腺肥大,杯狀細胞化生,支氣管樹慢性炎癥。肺通氣-血流比例失調(diào)增加導(dǎo)致嚴重的低氧血癥,易發(fā)生高碳酸血癥。這種表型的患者臉和嘴唇常出現(xiàn)發(fā)紺,故通常稱為 “紫腫型”。患者表現(xiàn)為頻繁加重,往往伴有嚴重并發(fā)癥如心血管疾病或代謝性疾病,需要吸入糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroid,ICS)控制炎癥反應(yīng)[14]。

3.2 臨床最相關(guān)的表型分類 (即西班牙分型)

3.2.1 無急性發(fā)作型 定義為每年急性加重＜2次,這種表型的治療以單獨或聯(lián)合支氣管舒張劑為基礎(chǔ),中重度患者可同時使用茶堿類藥物,即便是重度或極重度患者,仍不建議使用ICS治療[15]。

3.2.2 哮喘-COPD 重疊綜合征 (asthma COPD overlap syndrome,ACOS) ACOS 患者不但具有哮喘慢性氣道炎癥的特征,還存在COPD 持續(xù)氣流受限的特點。這種表型患者對ICS反應(yīng)較好,首選治療方法是ICS聯(lián)合長效支氣管擴張劑。美國NHANES Ⅲ研究指出,與僅有哮喘或COPD 的患者相比,ACOS 表型患者預(yù)后差,病死率更高[16]。

3.2.3 急性發(fā)作伴肺氣腫表型 肺氣腫表型以咳嗽、胸悶為主要癥狀,急性加重每年＞2 次,癥狀進行性加重,出現(xiàn)咳膿痰,可出現(xiàn)呼吸變淺、變快,重者可表現(xiàn)為縮唇呼吸并伴有胸廓畸形。Han等[17]提出這類表型以男性患者多見,且心血管合并癥更常見。藥物治療以長效支氣管擴張劑為基礎(chǔ),1級患者建議單獨使用長效β受體激動劑或長效抗膽堿藥即可控制癥狀,2級及以上患者則需要聯(lián)合使用ICS。

3.2.4 急性發(fā)作伴慢性支氣管炎表型 患者具有慢性支氣管炎表型的表現(xiàn),即每年咳嗽伴咳痰＞3 個月,且連續(xù)超過2年。研究表明[15,18-19]慢性咳嗽、咳痰為該表型患者急性發(fā)作的獨立危險因素,另一個危險因素是下呼吸道病原微生物定植,并引起氣道炎癥,急性加重的風(fēng)險隨細菌負荷增加而增加。這類患者可使用支氣管擴張劑聯(lián)合ICS治療。該型患者有潛在的呼吸道感染,部分穩(wěn)定期患者長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可顯著減少急性加重次數(shù),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除抗菌作用外,還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[20]。

3.3 其他COPD 表型

3.3.1 頻繁急性發(fā)作型 定義為患者每年有2次或更多次的急性加重,病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為較高的氣道和全身炎癥反應(yīng)、肺過度充氣、下呼吸道定植菌改變和氣道病毒易感狀態(tài)等[21]。這種表型是根據(jù)臨床記錄或者詢問患者的病史進行診斷,患者的預(yù)后相對較差。

3.3.2 肺功能快速下降型 定義為患者FEV1下降超過平均下降水平,快速下降的結(jié)論需要至少3年FEV1的測定結(jié)果,因此限制了這種表型的診斷[22]。高分辨率CT 顯示這種表型的患者具有肺氣腫的表現(xiàn)[23]。

3.3.3 明顯炎癥表型 定義為血清炎癥標志物如C反應(yīng)蛋白或其他促炎細胞因子持續(xù)升高的患者。全身炎癥反應(yīng)在COPD 臨床穩(wěn)定期存在,在急性加重期會進一步加重[24-25]。

3.3.4 正在吸煙者表型 一些研究者認為,正在吸煙的COPD 患者為一種表型,這類患者具有特定的心身行為,較其他表型預(yù)后差,且治療依從性和反應(yīng)性差[26]。但是也有部分學(xué)者認為吸煙是可改變的危險因素或行為,不應(yīng)該作為一種表型[27]。

3.3.5 全身炎癥表型 COPD 患者存在慢性全身炎癥反應(yīng)綜合征,這可能是COPD 的一種獨特表型。嚴重的全身性炎癥可能會導(dǎo)致COPD 患者呼吸困難加重,生活質(zhì)量降低,病死率增加。當出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)時,炎癥生物標志物升高。Agustí等[28]研究表明,盡管與其他COPD 患者肺功能情況相似,但有全身炎癥的患者急性加重頻率顯著增高,并且可影響患者心血管、骨骼肌、內(nèi)分泌代謝等多個系統(tǒng)。

3.3.6 全身合并癥表型 是指在COPD 發(fā)生、發(fā)展的過程中同時又罹患與COPD 有相似發(fā)病因素或發(fā)病機制的一種或多種疾病。COPD 合并癥分為肺內(nèi)和肺外合并癥。較常見的肺內(nèi)合并癥包括哮喘、肺炎、肺癌等。肺外合并癥,包括心血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁等。合并癥對臨床療效、預(yù)后存在不利影響,尤其是糖尿病、心血管疾病及癌癥導(dǎo)致死亡風(fēng)險明顯增加[29-30]。

3.3.7 COPD 合并支氣管擴張表型 近年來逐漸認識到COPD 合并支氣管擴張,可作為一種獨特的表型。該表型患者病情更嚴重、急性加重次數(shù)更多、肺功能惡化趨勢更快[30]。因擴張支氣管易反復(fù)發(fā)生細菌感染,其治療方案與單純COPD、支氣管擴張不同。《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》提出[15],對于COPD 合并支氣管擴張患者,可能需要更為積極和更長療程的使用抗生素,可在治療支氣管擴張的基礎(chǔ)上聯(lián)合常用的COPD 治療藥物。

3.3.8 COPD 合并肺纖維化表型 (或者肺纖維化合并肺氣腫表型) 患者共存COPD 與肺間質(zhì)纖維化兩種疾病類型。雙重的病理改變勢必嚴重破壞肺組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致嚴重的缺氧和不可逆的彌散功能喪失,加速COPD 病情惡化。COPD 合并間質(zhì)纖維化患者在早期肺泡炎階段使用糖皮質(zhì)激素可以減輕炎性反應(yīng)和滲出,抑制成纖維組織異常增殖和組織重塑,絕大部分患者可以控制或改善疾病癥狀。中晚期患者則不建議使用激素,以對癥處理和預(yù)防控制感染為主[31]。

4 小結(jié)與展望

COPD 是一種氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展、復(fù)雜的、多成分的異質(zhì)性疾病。COPD 表型是一種疾病或多種疾病綜合的臨床特征,在時間上應(yīng)有一定的穩(wěn)定性,并能定義一組相關(guān)的個體,包括對治療和預(yù)后的影響。目前已報道的COPD 表型種類繁多,但尚無規(guī)范統(tǒng)一分類標準,且各表型間亦有相互關(guān)聯(lián),相互交叉、相互重疊現(xiàn)象。患者可以同時有數(shù)種表型,也可隨著病情的進展,由一種表型轉(zhuǎn)化為另一種表型。如何更加科學(xué)地歸納COPD 表型并達成業(yè)內(nèi)共識,是全球呼吸病學(xué)界的研究熱點之一。COPD 患者的臨床指標很多,不僅要依據(jù)臨床各項指標進行相關(guān)性統(tǒng)計學(xué)分析尋找COPD 表型臨床特征,還需綜合運用現(xiàn)代新技術(shù)、新方法,即基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等各組學(xué)技術(shù)找尋新的COPD 特征性生物學(xué)標記物,為COPD 表型分類提供最明顯的綜合特征,從而更科學(xué)地將患者進行分型,指導(dǎo)臨床個體化規(guī)范治療、改善疾病預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突