慢性阻塞性肺疾病合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的治療進展

蔡穎如 賴天文 李文廣東醫科大學研究生學院,湛江5403;廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,湛江5403

COPD 是以持續氣流受限為特征的疾病。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (sleep apnea hypopnea syndrome,SAHS)是由多種原因導致睡眠狀態下反復出現低通氣和/或呼吸中斷,引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂,進而使機體發生一系列病理生理改變的臨床綜合征。

COPD 與SAHS二者合并存在時,相互作用,對機體的危害性更大。二者合并存在時,可以導致更為嚴重的低氧血癥和/或高碳酸血癥,繼而引起相應病理生理改變和并發癥發生,增加患者的死亡風險[1]。患者存在與睡眠相關的低氧血癥及高碳酸血癥,當COPD 患者夜間睡眠時,肺通氣不足,氣道阻力、功能殘氣量增加,加重缺氧;睡眠中上氣道狹窄和上氣道阻力增高,加重、加速血氧下降。相對于單純COPD 或SAHS,合并兩種疾病的患者更早出現肺動脈高壓及右心衰竭[2]。兩者合并存在時,主要為COPD 和SAHS的綜合治療,目標應是改善低氧血癥和高碳酸血癥,降低COPD 加重頻率,增加患者生活質量和睡眠質量。本文將總結COPD 合并SAHS的治療進展,為臨床診治提供一定的思路和方案。

1 一般治療

1.1 戒煙 吸煙是COPD 的多種危險因素中最重要的因素之一。煙草中的尼古丁、焦油等化學物質對氣道有多種損害作用。根據王西鳳和邢華[3]以及許錫榮[4]的研究發現,吸煙者的肺功能比不吸煙者的肺功能更差,吸煙可導致患者肺功能的下降,而且通過對比吸煙者與不吸煙者血清中的C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-8、IL-22等炎性因子的水平,發現吸煙者較不吸煙者血清中的炎性因子增多。氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥是COPD 的特征性改變,炎性因子可引起氣道、肺實質、肺血管的破壞。戒煙干預的研究表明,戒煙可改善COPD 患者的臨床癥狀,改善第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)和慢性阻塞性肺疾病評估測試 (chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)評分[5]。因此,戒煙是延緩肺功能下降、改善病情、降低病情加重風險的一種方法。近年來電子煙成為一種輔助戒煙的方法。通過對比電子煙、尼古丁吸入劑中的成分進行檢測,發現電子煙和尼古丁吸入劑中均存在著對人體有害的毒物,但電子煙中的濃度遠遠較低[6]。國外一項3年的前瞻性隨訪研究發現,電子煙可改善6分鐘步行試驗、CAT評分及肺功能,降低COPD 加重次數,但這項研究存在著樣本數量較少等一定的局限性[7]。

1.2 減肥 多數肥胖者或超重者發生阻塞性睡眠呼吸暫停低通 氣 綜 合 征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS),腰圍、腰圍與身高比值以及體質量指數 (body mass index,BMI)與OSAHS 的存在和嚴重程度有關,肥胖或超重可使患者呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)增加[8],同時患者可能存在上呼吸道解剖異常。有研究發現,體質量增加,將影響氣道周圍組織而影響鼻咽形態,使鼻腔體積變小,同時,OSAHS患者與正常人比較,鼻咽部組織增生增厚,使鼻咽腔明顯狹窄,易于發生上呼吸道阻塞,發生OSAHS,并通過生活干預等方式,減輕鼻腔中的解剖異常,出現AHI降低[9]。李彥如等[10]研究也提示,OSAHS患者體質量減輕,可使患者AHI降低,使病情得到緩解或改善。但研究表明,體質量過低可能對COPD 患者是不利的,COPD 患者的BMI越低,其生活質量越低,彌散功能越差,其對應的肺氣腫程度越重[11]。因此,肥胖或超重患者,應將體質量控制在正常范圍 (BMI=18.5 kg/m2～23.9 kg/m2)。

1.3 改變睡眠體位 有研究提示,右側臥位比左側臥位更能改善患者AHI和血氧飽和度,側臥位時比仰臥位時,患者的AHI和血氧飽和度較好,表明患者在睡眠時,應用右、左側臥位比仰臥位有益,應用右側臥位較其他臥位獲益最多[12]。這可能與仰臥位時,患者的舌根后墜,致使舌咽腔狹窄,封閉上呼吸道或造成上呼吸道狹窄,使上呼吸道氣流阻力增大,發生睡眠呼吸暫停低通氣事件。但同時,該研究也提示,當病情較嚴重時,患者改變睡眠體位的獲益較小[12],因此應尋求其他治療手段。

1.4 肺康復鍛煉 臨床上主要有深慢呼吸、縮唇-腹式呼吸和阻力呼吸鍛煉等幾種肺康復鍛煉方法。肺康復鍛煉主要通過鍛煉呼吸肌,并通過增強呼吸肌肉肌力、耐力,鍛煉呼吸肌的協調性,使患者保持呼吸運動協調,呼吸通暢。通過肺康復鍛煉,患者6 分鐘步行距離增加[13],CAT 評分、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷分級下降,肺功能的第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、FEV1/FVC較前好轉,癥狀可緩解,生活質量較前上升[14],而且患者血清中的炎性因子較前減少,對氣道炎癥的減輕具有重要意義[15]。

2 藥物治療

COPD 合并SAHS的藥物治療方案尚不明確,有研究發現,吸入糖皮質激素可改善患者的癥狀、肺功能[16],減輕氣道炎癥[17]。當COPD 合并SAHS 患者處于COPD 穩定期時,根據癥狀應用支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰藥等。對于有癥狀的中度至重度COPD 患者,應用格隆溴銨/富馬酸福莫特羅/布地奈德三聯治療,比相應的雙重療法更好[18]。當患者處于急性加重期時,根據癥狀、體征、輔助檢查等情況應用支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰藥、抗生素等,主要為抗感染治療,輔以其他對癥支持治療。

2.1 白三烯受體拮抗劑及吸入激素 白三烯受體拮抗劑、吸入激素可減輕氣道炎癥。有學者通過應用白三烯受體拮抗劑并聯合鼻用激素治療兒童OSAHS,發現可減低AHI,并改善臨床癥狀[19],并且單用白三烯受體拮抗劑,例如孟魯司特,也有相同效果[20]。

2.2 支氣管擴張劑 如茶堿類藥物,可以擴張支氣管,緩解氣道痙攣,可改善夜間低血氧,但并未明顯降低AHI[21]。

2.3 二甲雙胍 國外學者通過用高脂肪食物喂養小鼠,并應用二甲雙胍治療,對比治療前后的睡眠呼吸暫停評分,治療后可減低睡眠呼吸暫停評分,表明二甲雙胍可改善SAHS的癥狀[22],這可能與二甲雙胍改善胰島素抵抗有關。國內學者應用二甲雙胍治療OSAHS 合并肥胖患者,發現可降低患者BMI及AHI,并改善胰島素抵抗[23]。

2.4 甲狀腺素 一項薈萃分析指出,在OSAHS合并甲狀腺功能減退癥患者中,應用常規的甲狀腺素替代治療后,患者的AHI及最低血氧飽和度得到改善[24],這提示著OSAHS患者應注意甲狀腺功能。

2.5 中樞興奮劑 例如莫達非尼。莫達非尼能提高正常人群的中樞興奮性。一項研究應用莫達非尼與鼻用激素對比,莫達非尼、鼻用激素都表現出改善患者癥狀,但鼻用激素更具有優勢[25]。同時,薈萃分析[26]指出,應用莫達非尼與安慰劑對比,莫達非尼能改善Epworth睡眠量表評分,及改善患者白天嗜睡癥狀,但有可能導致頭痛、惡心、焦慮、失眠等不良反應。莫達非尼也可以作為持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療的輔助用藥,可以改善OSAHS患者在應用CPAP 治療后的殘余嗜睡癥狀[27]。

3 氧療

經鼻導管給氧COPD 和SAHS都可以引起低氧血癥。氧療可以增加吸入氧的濃度,增加血氧含量,改善組織的缺氧狀況。經鼻導管給氧是臨床上常用的給氧途徑,操作簡單方便,患者對其耐受性較好。經鼻導管低流量給氧(1～2 L/min)可改善患者血氧情況[28],降低心腦血管疾病的發病率,減輕白天嗜睡及心腦血管疾病的臨床癥狀[29]。患者也可從長期家庭氧療中獲益[30]。

4 無創氣道正壓通氣治療

無創氣道正壓通氣治療包括雙水平氣道正壓通氣 (Bi level positive airway pressure ventilation,BiPAP)、CPAP和智能型持續氣道正壓通氣。COPD 合并SAHS患者應用無創氣道正壓通氣治療的適應證,未見相關文獻進行報道,臨床上應注意其應用條件。《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (2011年修訂版)》[31]中提到,COPD 合并SAHS患者應應用無創氣道正壓通氣治療,但應根據患者血氣分析情況及病情嚴重程度來選用,并結合 《慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2013年修訂版)》[32]無創氣道正壓通氣治療適應證選用。

國外一項研究[33]表明,通過對比智能化容量保證壓力支持通氣與強力無創通氣兩者治療方案效果,發現經兩者治療后血氣分析并無明顯差異,但是智能化容量保證壓力支持通氣較強力無創通氣可明顯地減少經皮二氧化碳分壓。

在COPD 合并SAHS治療中應用得較多的是BiPAP。BiPAP利用呼吸機制造壓力,在吸氣時將氧氣泵入肺內,增加通氣量及氧氣濃度,并減少呼吸肌做功,緩解呼吸肌疲勞;在呼氣時仍予以較小的氣道壓力,防止氣道塌陷,增加通氣量,促進氣體排出。研究發現,BiPAP 可增加機體對低氧的反應性,明顯增加機體的血氧濃度,促進二氧化碳排出,并使內皮素-1、一氧化氮和凝血酶-Ⅲ等代表血管內皮功能的因子水平趨于正常,使腦鈉肽、右心室Tei指數、FEV1/FVC等代表心肺功能的指標好轉,降低心腦血管疾病的發病率,并改善預后[34-35]。BiPAP包括持續及間斷雙水平氣道正壓通氣。王仁等[36]研究提示,持續雙水平氣道正壓通氣療效較好,可持續增加氧氣濃度,避免因間斷通氣影響治療效果,可明顯改善組織缺氧、促進二氧化碳排出,改善預后。在無創氣道正壓通氣治療過程中,患者易于發生腹脹等不良反應,應予以注意。

5 手術治療

COPD 合并SAHS 主要為上下呼吸道同時存在梗阻,手術主要為解除上下呼吸道梗阻。COPD 合并SAHS手術治療未見文獻報道。據文獻報道,重度COPD 患者可通過胸腔鏡或開胸手術進行肺減容術,包括植入瓣膜、金屬線圈等,切除肺氣腫的部分肺組織,改善通氣,減少殘氣量,達到姑息性治療的目的,近期可獲得肺功能的改善、生活質量的提高[37],同時,肺減容術可使血清腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6等炎性因子降低[38],對氣道炎癥減輕有意義。SAHS患者可通過懸雍垂腭咽成形術、下頜骨前徙顎前徙術、頜面部前徙加舌骨肌切斷懸吊術等[39],解除上呼吸道梗阻,改善通氣,可使AHI減少,夜間最低血氧飽和度提高,改善睡眠時間及質量,改善癥狀[40],同時,由于AHI減少,低氧血癥和/或高碳酸血癥得到改善,血清腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8等炎性因子較術前降低[41]。這僅為因上呼吸道梗阻而導致的SAHS的手術治療方案。

6 總結與展望

本文主要闡述了COPD 合并SAHS的幾種治療方法,主要包括戒煙、減肥等一般方法,各種處于急性期、穩定期的藥物治療及輔助藥物治療,氧療以及手術治療。COPD 合并SAHS的治療需要應用多種治療方法,是綜合治療,而不僅僅單靠一種方法。首先需要患者戒煙,保持正常范圍的BMI水平,進行合適的體育鍛煉,并配合藥物治療,而且再輔以氧療,最后使用各種方法都不能明顯改善癥狀而選擇的手術治療,以此來改善患者的低氧血癥和高碳酸血癥,增加患者生活質量和睡眠質量。目前COPD合并SAHS的綜合藥物治療方法還尚不完善,存在一定空白,還需要科研及臨床工作者的進一步探索及研究。

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