輕度支氣管哮喘的疾病負擔和最新治療進展

張旻 周新

上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科200080

支氣管哮喘(哮喘)是世界范圍內威脅公共健康最主要的慢性肺部疾病之一，其臨床表現包括反復發作的喘息、呼吸短促、胸悶和/或咳嗽等癥狀，同時伴有可變的呼氣氣流受限和氣道高反應性。呼吸道癥狀和氣流受限強度隨時間推移而變化[1]。通常科學與臨床研究的重點都聚焦于評估重癥哮喘和難治性哮喘的疾病負擔和表型，以及研發新型治療方法使上述患者獲得更好的疾病控制[2-3]。輕度哮喘因其癥狀較輕，且傳統認為其急性發作風險低，預期控制良好而不被重視。而目前輕度哮喘患者占所有哮喘患者的一半以上[4]，若治療不當即可引起急性發作[5]，控制不當可進展為中、重度，或致死性哮喘，甚至合并COPD，危及生命[6-7]。因此，重視輕度哮喘的流行病學監測，準確評價其疾病負擔，深入了解其病程發展，充分認識治療現狀以及掌握最新治療策略對我國輕度哮喘控制水平的提高和公共衛生措施的制訂具有重要意義。

哮喘嚴重程度分類方法主要按照美國國家哮喘教育和預防計劃(National Asthma Education and Prevention Program，NAEPP)標準，哮喘可依據白天、夜間癥狀出現的頻率和肺功能檢查結果分為間歇性、輕度持續、中度持續和重度持續四級，這種分級方法被廣泛用于臨床研究以及被用于初診患者治療步驟的確定。近年來，全球哮喘防治創議(Global INitiative for Asthma，GINA)更著重于評估治療藥物對疾病的控制水平，根據達到哮喘控制所采用的治療級別，將哮喘分為輕度、中度、重度三個等級。這種分級方式在臨床實踐中更為實用。輕度哮喘的定義如按NAEPP標準包括輕度間歇哮喘和輕度持續哮喘；如按GINA標準則是指采用β2受體激動劑、低劑量吸入性糖皮質激素(inhaled glucocorticoids，ICS)或白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist，LTRA)治療可以獲得良好控制[1]的哮喘。本文綜述內容主要為GINA定義下的輕度哮喘疾病負擔與最新治療進展。但由于相對于NAEPP定義，GINA定義提出晚，研究少，因此在流行病與疾病負擔領域借鑒了一些NAEPP定義的數據作為參考。

1 輕度哮喘的流行病學與疾病負擔

1.1 哮喘的流行病學 哮喘的全球患病人數為3.34億[8]，每年因哮喘死亡的人數近25萬[9]。中國哮喘發病率各研究有所不同，總體在1.24%～1.99%之間[10]，低于世界平均水平，但逐年上升[11]，并且中國哮喘的未控制率高達39.2%[12]，病死率為36.7人/萬人[7]，遠高于世界平均水平。逾50%的患者曾在過去1年內因哮喘急性發作住院或急診[13]。

在所有哮喘患者中，輕度哮喘所占比例為50%～75%[14-15]，急性發作占全部哮喘急性發作的20%～40%[16]。并且，輕度哮喘由于臨床表現輕，肺功能檢測指標相對正常，極易被患者、家屬及醫務人員輕視。一項關于澳大利亞哮喘患者死因的回顧性研究顯示，兒童及青少年死于哮喘急性發作的患者中，輕度哮喘超過1/3。中國輕度哮喘的發病率約為全部哮喘的75%～77%，50～59歲為發病高峰，男性多于女性[17]。其中僅14.2%的患者達到良好控制，26.5%的患者在過去4周內每日使用急救藥物，17.8%的患者在過去12個月中經歷了≥1次的急性發作[18]。可見，輕度哮喘患者基數龐大，且控制現狀不容樂觀，而我國的形勢更為嚴峻。

1.2 輕度哮喘的疾病負擔 輕度哮喘雖癥狀較輕，但依然影響日常生活包括睡眠、工作、學習、運動和日常活動[17-20]。在中國，輕度哮喘可導致與中、重度哮喘相似的疾病負擔。近期《新英格蘭雜志》上兩項中外合作的大型橫斷面調查就我國輕度哮喘患者的人群特征和疾病負擔研究結果如下：

第一項研究來自中國國民健康調查[17]，入組GINA標準輕度哮喘455例，其精神狀態、生活質量下降。活動受限46.88%、工作能力受損54.51%、曠工17.05%、平均急診就診次數1.95次和平均住院次數0.83次均比健康對照組明顯增高，但與中、重度哮喘比較差異無統計學意義。另一項研究來自呼吸疾病特別計劃[18]，調查了中國9個中心城市的229例GINA標準輕度哮喘患者，結果僅2.6%的患者被判定依從性很好。值得注意的是根據醫師判定75%的患者得到“良好控制”或“完全控制”，然而實際達到GINA“良好控制”標準的僅為14.2%，達到“部分控制”標準的為73.5%，顯示醫師對輕度哮喘的控制情況過于樂觀。

另有一項研究[21]列舉了包括中國(n=896/7，165)在內的8個國家輕度哮喘患者的社會資源利用率以及經濟成本。結果顯示：中國患者平均每人每年的住院花費為561.6元，急診花費為224.6元，門診花費為111.5元，護理花費為60元，患者本人工作學習影響成本折合45元，看護人員工作學習影響的成本折合45元，總共1 047.7元。

2 輕度哮喘的發病機制

輕度哮喘癥狀雖輕，但氣道炎癥和氣道重塑與中、重度哮喘相似[22-23]。輕度哮喘患者有明顯的氣道炎癥且持續存在，表現為氣道中的嗜酸粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞等炎癥細胞較正常人顯著增多[24]，即使是兒童患者，在氣道上皮細胞中也可檢出大量的IL-6和前列腺素E2[25]。但輕度哮喘患者氣道內很少發現中性粒細胞，其氣道炎癥反應主要是Th2型。一項研究旨在觀察不同病情嚴重程度患者的氣道炎癥狀況。慢性持續期哮喘患者誘導痰嗜酸粒細胞比例與病情嚴重程度呈正相關，重度持續患者顯著高于輕度持續患者，但輕度持續與中度持續之間，中度持續與重度持續之間差異均無統計學意義[26]。此外輕度哮喘患者在發病早期已開始出現氣道上皮細胞層消失、纖毛柱狀細胞破壞、黏膜下血管增生以及支氣管平滑肌增生等氣道重塑的早期表現[27-28]。

3 輕度哮喘治療原則及我國應用現狀

3.1 輕度哮喘治療的指南建議 GINA旨在以科學的臨床證據指導哮喘防治，根據最新指南(GINA 2018)意見哮喘治療目標是：緩解和控制癥狀；預防哮喘急性發作，減少肺功能下降；盡可能減少治療藥物的不良反應。哮喘患者按用藥方案不同分5階段管理，輕度哮喘患者是指經Step 1和Step 2方案治療，能達到良好控制效果的患者。其中Step 1中按需使用短效β2受體激動劑(short-acting beta 2 agonist，SABA)為優選推薦，低劑量持續使用ICS被列為可選藥物；Step 2中低劑量持續使用ICS和按需使用SABA為優選推薦，LTRA和低劑量茶堿被列為可選藥物。世界各國的哮喘防治指南均以GINA建議為基礎，細節略有不同，但大體方案類似[29-30]。

3.2 我國輕度哮喘治療現狀 據統計，我國輕度哮喘患者治療依從性良好者僅占12.6%。患者住院期間往往能嚴格按醫囑用藥，但出院后依從性就很難保證[31]。在選擇用藥方面，我國輕度哮喘患者的總體抗炎藥物使用不足，止咳藥、化痰藥等快速緩解藥物使用過多。在需要接受Step 2治療的患者中，僅21.6%患者應用了ICS[18]。另一些研究也指出，亞洲(包括中國)哮喘治療ICS的使用量少于西方國家[32-34]。依從性差和抗炎不足可能導致了我國輕度哮喘患者控制率較低和病死率較高，但其相關性還有待進一步研究證實。

4 輕度哮喘的最新治療進展

輕度哮喘的治療藥物，主要單以SABA的按需治療或者低劑量ICS維持治療加SABA的按需治療為主，前者的治療方式僅對控制癥狀有效，對于急性加重背后的持續氣道炎癥加重無改善，長期使用不但產生嚴重不良反應和耐藥，甚至會加重病情，增加死亡風險。而后者方案在真實世界中由于輕度哮喘階段癥狀較輕，急性發作預期不強，患者的依從性差[35-37]。因此，研究者們開始選擇低劑量ICS維持治療+SABA緩解治療的替代方案。2007年《新英格蘭醫學雜志》發表的一項研究[38]表明，按需使用ICS/SABA，相比按需使用SABA顯著改善肺功能，延長首次哮喘急性發作時間。2017年的另一項系統評價與薈萃分析[39]結果顯示，與按需使用速效β2受體激動劑(fast acting beta-agonist，FABA)相比，按需使用ICS/FABA聯合制劑可顯著減少中重度急性發作風險。

近期發表在《新英格蘭醫學雜志》上的SYGMA(Symbicort Given as Needed in Mild Asthma)研究更全面探討了按需使用布地奈德/福莫特羅是否可以減少輕度哮喘患者嚴重急性發作風險。包括兩項亞組研究。第一項研究分析了按需吸入布地奈德/福莫特羅治療輕度哮喘的效果[40]。結果顯示，在輕度哮喘患者中，按需使用布地奈德/福莫特羅在控制癥狀和減少急性發作方面顯著優于按需使用特布他林；在減少哮喘急性發作方面與布地奈德維持治療相似，但每日激素累積劑量小于布地奈德維持治療。第二項研究比較了按需吸入布地奈德/福莫特羅與布地奈德維持治療輕度哮喘的效果[41]。結果顯示，按需使用布地奈德/福莫特羅與布地奈德維持治療相比，在減少重度急性發作方面，與布地奈德維持組相似；日激素劑量降低75%，安全性良好。對于這兩項研究，California大學Lazarus[42]教授的述評很具代表性：按需使用布地奈德/福莫特羅能有效預防哮喘急性發作和肺功能下降，減輕ICS潛在不良反應。同時提高患者對治療依從性，降低治療費用。具有很好的應用前景。

另兩項更接近于真實世界的，關于輕度哮喘患者按需使用布地奈德/福莫特羅獲益的為期52周的RCT研究正在進行。Novel START(Novel Symbicort Turbuhaler Asthma Reliever Therapy)研究[43]目的是探討輕度間歇性和輕度持續性哮喘患者，按需使用布地奈德/福莫特羅治療是否比單獨使用沙丁胺醇緩解治療和布地奈德維持治療聯合沙丁胺醇緩解更有效。PRACTICAL(PeRsonalised Asthma Combination Therapy with an Inhaled Corticosteroid And fast-onset Long acting beta agonist)研究[44]研究目的是比較按需使用布地奈德/福莫特羅治療與布地奈德維持聯合沙丁胺醇緩解治療對成人哮喘患者的療效和安全性，主要研究終點為重度哮喘急性發作。這兩項研究的最終目標是以ICS/LABA緩解治療方案作為ICS維持治療聯合SABA緩解治療方案的替代。這兩項研究與SYGMA研究的區別在于，他們是開放研究，對患者的治療藥物不進行監測和提醒，因此該研究中患者的依從性更接近真實世界中患者的依從性。如果該研究得到進一步確認，則進一步證實按需布地奈德/福莫特羅是輕度哮喘患者的理想選擇。

5 輕度哮喘的轉歸

目前尚無針對輕度哮喘患者長期疾病進程的大型研究。一些相關研究表明，隨著時間的推移，哮喘的嚴重程度相對穩定[45]。另一些研究表明，許多新診斷的重度哮喘患者有長期的輕度哮喘病史[46]；如果治療不當，輕度哮喘可進展成為中、重度哮喘，甚至并發COPD，形成哮喘COPD重疊綜合征[47]。有研究顯示，過度使用SABA的哮喘患者較正常使用者的健康狀況更差[48]。而哮喘早期患者ICS使用不足，或者SABA使用過量，均會導致患者的急性發作風險和死亡增加[49-51]。

6 輕度哮喘患者未來管理策略展望

盡管在過去的20年，我國的哮喘患者治療現狀和生活質量有了很大提高，但整體防治形勢仍不容樂觀，目前哮喘管理工作策略的重點，一是應加強輕度哮喘的普及教育，提高輕度哮喘患者和醫務人員特別是基層醫務人員對于疾病認知和重視程度[52-53]，實現早診早治，延緩疾病進程，可望使哮喘臨床“治愈”。二是按需吸入布地奈德/福莫特羅療效良好，同時減少依從性對于疾病控制的影響，有望成為輕度哮喘的優選治療方案。此外，認識到哮喘是一個異質性疾病，不一定適合統一藥物(劑量)治療，如能通過一個吸入裝置同時吸入緩解和抗炎藥物，不但可以糾正患者依賴一種緩解藥(如SABA)的習慣，而且可以根據患者個體的需求和哮喘癥狀的自然變化量身定制按需治療方案，真正實現“患者自我調整用藥策略”和個體化治療[54]。

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