睡眠相關神經遞質與陰陽變化的相關性探討

李志鈴，阮經文，顧媛，汪燕玲

（1.中山大學附屬第七醫院中醫科，廣東深圳 518107；2.中山大學附屬第一醫院，廣東廣州 510080；3.解放軍第四五八醫院康復醫學科，廣東廣州 510000）

睡眠對于維持大腦的活力和身體健康而言，比任何藥物都更有效[1，2]，但睡眠的作用只有在得到充分睡眠時才得以實現，無效睡眠則無法達到如此效果。因此，為找出對抗諸如失眠等無效睡眠的路徑，人們對睡眠的調控機制進行研究。研究結果發現某些神經遞質如γ-氨基丁酸（GABA）與去甲腎上腺素（NE）與睡眠密不可分[3，4]：當大鼠大腦GABA含量缺乏或當NE過量時，可導致動物失眠。因此，人們認為只要能夠提升大腦中GABA的含量，就能調控睡眠。具有加強GABA的中樞抑制效應的鎮靜催眠藥在治療失眠上雖取得了較好的效果，但隨著臨床應用的延伸，發現GABA類鎮靜催眠藥并不能解決所有失眠者的睡眠問題，受眾者有限，提示單一提升某一促眠神經遞質不是解決所有睡眠問題的最佳方法。

目前還發現參與人類睡眠調控的神經遞質眾多，無論促眠還是促醒的神經遞質，均有幾種以上，睡眠調控可能是個多路徑調節的網絡結構。研究表明，失眠者中樞GABA、谷氨酸（Glu）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、NE及多巴胺（DA）的水平都低于正常睡眠之參考值，與參考值比較差別均有統計學意義[5]。這說明導致失眠的原因復雜，幾種神經遞質之間可能互相影響，抑制或促進睡眠，非單一遞質所致。這或許是目前針對某一神經遞質的安眠藥不能徹底解決失眠、其療效的維持需要藥物日復一日的攝入及藥量的逐步遞增的原因，其后果是藥物依賴和藥物毒性也因用藥時間與用量的增加而放大。這些調節睡眠的神經遞質，從作用上分可歸為興奮作用和抑制作用兩大類。從功能上來分，興奮性神經遞質具有促醒作用，抑制性神經遞質具有促眠作用。這兩種功能與中醫的陰陽屬性對應：具有抑制、促眠作用的為陰屬類遞質，具有興奮、促醒作用的為陽屬類遞質。中醫藥治療失眠，其起效的機制為調節陰陽失衡。因此，本課題組認為在今后的研究和治療上不能把靶向集中在某一遞質上，而應關注與睡眠密切相關的所有遞質平衡上，即要有整體觀；應從陰陽的角度來分析睡眠相關神經遞質的功能陰陽屬性和內在聯系，及神經遞質紊亂與陰陽失和相關性，并探討以整體觀為指導的陰陽調和對神經遞質的影響。

1 睡眠相關神經遞質的功能陰陽屬性

腦內與睡眠相關的神經遞質有GABA、Glu、Ach、5-HT、NE、DA等。生理狀態下，這些遞質的節律性活動分別影響著大腦不同頻率的腦電活動，從而調控睡眠—覺醒節律的交替變化。如當GABA在腦內的含量達到一定的濃度，其支配的腦電活動占優勢時，人類就逐步進入睡眠狀態；相反，當腦內另外一些神經遞質如Glu的含量達到一定濃度時，其支配的腦電活動就會占優勢，但其功能不是促眠而是促進覺醒的發生。可見，在這些遞質中分別存在著促眠和促醒兩大類不同功能的神經遞質，一旦這兩類神經遞質中任何一種的含量出現異常變化，都會導致睡眠障礙的發生。實驗研究發現，毀損大鼠中縫背核后，因5-HT的濃度下降而致大鼠失眠；相反，體內缺乏NE的小鼠，需要強刺激才能喚醒[6]。

在已發現的與睡眠相關的遞質中，GABA、5-HT被證實具有促眠作用，雖然5-HT的促眠作用存在爭議，但5-HT缺乏導致動物失眠也是不爭的事實[7]。而與促眠作用相反的神經遞質有NE、DA、Glu、Ach等，它們均有促醒作用。顯然，在這兩大類遞質中，促醒類遞質主要負責覺醒的產生和維持，而促眠類遞質主要負責睡眠的產生和維持，只有這兩類遞質的功能正常才能維持人體正常的睡眠與覺醒，并在兩類遞質24 h的周期性變化調節下，形成了規律的24 h睡眠—覺醒節律，即晝夜節律。有關遞質24 h的節律性變化，已被現代生理學研究所證實。如樹鼩橋腦和中腦NE含量在上午（8∶00～11∶00）明顯高于午夜（23∶00～01∶00）[8]。同時，當腦內NE水平出現峰值時，5-HT處于低水平；反之，當5-HT水平出現峰值時，NE處于低水平[9]。

實際上，遞質含量這種節律性變化與中醫的陰陽晝夜消長規律基本吻合，并且在功能上，這兩類遞質的節律變化對睡眠—覺醒的調節與陰陽消長轉化對睡眠—覺醒的調節也是一致的。如《靈樞·口問》：“衛氣晝日行于陽，夜半則行于陰。……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”。這與前述有關白天促醒遞質含量最高，促眠遞質含量最低，夜間則相反的研究結果是相似的。說明兩類遞質的交互變換也具有陰陽消長的屬性。因此，白天含量高的遞質具有陽的屬性，而夜晚含量高的遞質具有陰的屬性。另外，兩類遞質的功能分別是促眠與促醒，若依照陰陽學說有關陰陽屬性的劃分，則促眠的功能屬陰，促醒的功能屬陽。由此可見，兩類遞質無論在晝夜變化規律上，還是功能上均具有陰陽屬性，即促醒類遞質屬陽，促眠類遞質屬陰。

遞質的這種陰陽屬性，在生理上遵循著陰陽消長、轉化及運行的規律，達到“陰平陽秘”，即所有遞質無論是促醒還是促眠遞質的晝夜含量必須正常，才能發揮正常的生理功能。否則就處于陰陽失和的病理狀態。縱使在病理上，也遵循著陰陽互損及轉化的規律，即大腦局部的遞質含量變化所導致的失眠，也蘊涵著全身臟腑氣血陰陽盛衰的病理改變。因此，腦內不同功能的神經遞質具有不同的陰陽屬性，其在生理病理的變化與陰陽的生理病理變化高度一致。

2 腦內神經遞質的活動異常與陰陽失和的相對統一性

現代神經生理學研究表明失眠存在著中樞神經遞質不同程度的活動異常。如有研究發現內因性失眠患者腦內神經遞質GABA明顯降低，而Glu明顯升高[10]；而曾遠明等[11]的研究結果卻顯示慢性失眠患者腦內神經遞質GABA和Glu明顯降低，但Ach、5-HT、NE及DA無明顯變化；另有研究[12]結果顯示，失眠患者的GABA、Ach、5-HT、DA均呈明顯降低趨勢，而NE、Glu均呈增高趨勢。三者的研究結果差異明顯，但這些結果都證明了一個事實，即失眠存在著中樞神經遞質不同程度的活動異常，這些異常并非一致。因此，相應的臨床癥狀及證型也是復雜多樣的，病機所包含的陰陽盛衰狀況也是不同的。臨床研究[13]顯示，5-HT功能活動降低與失眠、抑郁心境、食欲減退、性功能障礙、活動減少等癥密切相關，而這些系列癥狀均存在著陽虛的表現；相反，NE含量明顯增高的患者，臨床表現出系列的易怒、急躁、口苦頭疼等陽亢焦慮癥狀[14]。這說明不同遞質改變的失眠患者可伴隨著不同程度的陰陽失和，即陰陽盛衰的不同。

陰陽盛衰的不同，同樣出現腦內遞質功能活動的不同。研究顯示：中醫心腎不交模型大鼠腦內5-HT含量及NE、DA含量較正常組均顯著下降[15]，而陰血虧虛證失眠大鼠腦組織Glu、GABA含量較正常組顯著升高[16]；臨床研究也發現：心腎不交患者腦內強興奮遞質（EXE）全腦平均值低于正常對照組[17]。就失眠而言，腦內神經遞質含量的變化是陰陽消長轉化的物質基礎，并且當它的量變超出生理范圍時，就會誘發病變，從而出現系列陰陽消長失調的臨床癥狀；而陰陽失調是遞質異常活動的結果，是疾病癥狀的外在表現。

既然陰陽失調為遞質異常活動的結果，是否能夠通過檢查失眠患者腦內神經遞質的情況，并根據遞質的功能陰陽屬性，對患者陰陽盛衰的情況給予判別？如：失眠患者腦內神經遞質GABA明顯降低，而Glu明顯升高，依據GABA屬于陰、Glu屬于陽，GABA降低說明陰虛，Glu升高說明陽亢，是否可以據此判斷該失眠患者證型屬于陰虛陽亢型？該證型的臨床癥狀是否與典型的中醫陰虛陽亢證型相一致？這些問題的解答或許是今后客觀評判失眠患者證型的一個科學依據；同時也可以通過檢測治療前后腦內遞質含量的變化情況，客觀評價中醫治療失眠的療效。

3 以調和陰陽為治則的中醫療法對睡眠相關神經遞質的影響

陰陽失調既是遞質異常活動的結果，則通過調和陰陽的治法應能糾正遞質異常活動。一些研究驗證了這個猜想。張舜波等[16]應用酸棗仁湯君藥的主要成分酸棗仁總皂苷治療失眠，可以糾正大鼠腦氨基酸類神經遞質失衡狀態及影響GABA受體的表達。以酸棗仁為君的酸棗仁湯是治療不寐的有效經方之一，其中的酸棗仁、知母養血斂陰，茯苓、川芎益氣行陽，甘草調和諸藥，體現著調和陰陽之功。游秋云等[18]的研究亦表明，對于老年血虧陰虛失眠證候模型大鼠，酸棗仁湯可以下調腦組織谷氨酸的濃度；吳立明等[19]的臨床研究表明，酸棗仁有鎮靜、催眠、鎮痛及抗驚厥作用，可降低多巴胺和3，4-二羥基苯乙酸含量，并通過降低單胺類神經遞質起到鎮靜中樞作用；胡文婷等[20]應用單味中藥也可以加速5-HT的代謝轉化，調節NE的異常；有些單味中藥未必是常用鎮靜安眠藥物，但其有效成分顯示出調節陰陽的作用，如清熱燥濕、殺蟲、利尿的苦參，其有效成分苦參堿和氧化苦參堿可能通過增加GABA和Glu含量、干預Ca2+內流和一氧化氮水平、促膽堿作用、激活遞質合成酶及抑制海馬神經細胞激活等多途徑發揮鎮靜、調節失衡的作用，同樣可用于治療失眠[21]。

另外，張欣等[22]應用物理的推拿療法治療失眠大鼠，失眠大鼠腦內單胺類神經遞質失衡狀態一樣得到了糾正；溫膽湯[23]及逍遙散[24]可分別治療不同證型的失眠大鼠，均成功降糾正神經遞質的異常活動。以上研究說明，以調和陰陽為治則的中醫療法，均能較好地調節紊亂的遞質水平。

由此可見，盡管中醫治法及其靶向與現代醫學治療失眠的方法及其靶向不同，但都同樣可取得類似或優于現代醫學療法的效果。中醫治法主要根據個體的證型進行處方用藥，故有溫膽湯、逍遙散及酸棗仁湯等方的不同；而現代醫學治療失眠不分性別、年齡、原因、病程等睡眠影響因素，一律采用鎮靜安眠藥，用藥缺乏個體化的針對性，藥物的區別僅是藥物的半衰期及起效的快慢的區別。而眾所周知，失眠發病的原因千差萬別，幾乎每個患者一種模式，鮮有雷同，這可從前面不同失眠患者呈現不同的遞質改變的研究結果得到印證。顯然，中醫的個性化治療能更精準地對因和對癥治療，療效佳也就不足為奇。

另外，中醫治療的靶向雖然針對的是陰陽，但同樣達到調節神經遞質的效應，且其對遞質的調節是多靶向的。不似現代醫學的安眠藥，多針對單一神經遞質，如苯二氮卓類藥物主要通過促進抑制性神經遞質GABA的釋放，或促進突觸傳遞功能達到治療目的；非苯二氮卓類作為近年研究出來的短效治療失眠癥的藥物，其治療靶向也主要針對GABA大部分受體，如酒石酸唑吡坦（思諾思）等。因此，盡管鎮靜安眠藥不斷更新換代，但其作用靶點始終局限于某一遞質，難以解決存在多遞質改變的失眠問題。相反，中醫治療失眠的多靶向性，令其取得優于安眠藥的效果。可見中醫治療失眠，調的是陰陽，針對的是所有出現異常活動的神經遞質，這是其療效獨特的根本原因。

綜上，目前現代醫學的鎮靜安眠藥，一種藥只能唯一地干預某一遞質，難以應對遞質改變千差萬別的所有失眠患者，并非解決睡眠問題的最好方法。而中醫以其組方靈活，一方面可以兼顧鎮靜、調情志等，另一方面，以其多途徑、多靶點的效應，可以同時對多遞質進行干預，故尤其適合應用于遞質病理性改變個體差異極大的失眠患者，其療效已得到臨床驗證[25，26]。

由于中樞神經遞質的改變是失眠癥的病理基礎，今后可依據遞質的生理活動特性及其功能作用，將其進行陰陽屬性劃分，并對兩者在生理病理上的互相影響、互為因果的關系進行探討，以期尋找到更安全有效的辦法來解決睡眠問題，提高臨床治療失眠的療效。