脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已經成為一個全球性公共衛生問題，影響了25%～30%的人群。NAFLD與代謝綜合征(MS)具有共同的危險因素，如向心性肥胖、2型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗(IR)。在患有MS和2型糖尿病的肥胖人群中，NAFLD的患病率為50%～90%。NAFLD包括良性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌(HCC)等[1]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可導致進行性肝纖維化、肝硬化以及HCC。因此，NASH已成為隱源性肝硬化的主要原因。

NAFLD的發病機制涉及多種因素，如IR、脂毒性、炎性介質失衡、氧化應激、內毒素血癥和腸道微生物群異常等。IR是NAFLD發病的關鍵因素，而NAFLD又被認為是IR或MS的肝臟表現。肝臟與脂肪組織密切相關，脂肪組織通過產生多種蛋白質(統稱脂肪因子)作為內分泌器官發揮自分泌、旁分泌和內分泌功能。脂肪因子可調節肝臟脂肪積累、IR、炎性反應和纖維化，對NAFLD具有明顯的作用[1]。越來越多的證據表明，IR和脂肪因子在誘導肝臟發生單純性脂肪變(SS)和NASH中發揮重要作用，并促進NASH向肝硬化及HCC進展。本文對脂肪因子在NAFLD疾病進展中的作用作一綜述。

1 瘦素

瘦素是第1個被描述的脂肪因子，在肝臟中通過B型瘦素受體發揮作用。在正常情況下，瘦素抑制肝臟葡萄糖和脂肪生成，從而增高胰島素敏感度，抵抗脂肪變性。隨著NAFLD的進展，持續升高的瘦素水平引起瘦素抵抗，削弱了瘦素的抗脂化作用，從而促進肝臟脂肪變性、炎性反應，進一步激活肝星狀細胞(HSC)中瘦素及其受體的表達，促進HSC增殖并減少其凋亡，從而促進肝臟炎性反應及纖維化的發生及發展[2]。

一項納入包括2 612例研究對象(775例對照和1 837例NAFLD患者，其中SS患者618例)的薈萃分析顯示，SS或 NASH組的瘦素水平高于對照組，而NASH組高于SS組，且瘦素水平升高與NAFLD進展相關[3]。一項行配對肝活組織檢查并隨訪3年的前瞻性研究顯示，與病情進展的NAFLD患者相比，病情穩定或好轉的患者的循環瘦素水平下降[4]。另一項為期7年的前瞻性研究顯示，基線無NAFLD，在7年時發生NAFLD的個體與未發生NAFLD的人群相比，基線瘦素水平、體質指數(BMI)和腰圍均較高[5]。由此瘦素被證實參與了NAFLD的進展。

研究表明血清瘦素水平隨BMI的下降而降低[6]。抗糖尿病藥(二甲雙胍、吡格列酮)，他汀類降脂藥，抗肥胖藥(奧利司他、西布曲明)，抗氧化劑(半胱胺)及多不飽和脂肪酸等是否影響NAFLD患者的瘦素水平尚未明確[2]。來自營養不良的NAFLD患者的研究數據表明，重組瘦素治療減輕了肝脂肪變性，但對肝纖維化沒有影響[7]。重組瘦素對于肝臟炎性反應及纖維化的作用仍需要更多的研究探索。

2 脂聯素

脂聯素主要由白色脂肪組織分泌，主要通過脂聯素受體1、脂聯素受體2調節脂肪酸氧化并發揮胰島素增敏作用。脂聯素水平與白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白呈負相關，而與抗炎細胞因子IL-10呈正相關，脂聯素可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達，減輕肝臟炎性反應[8]。脂聯素通過減少轉化生長因子-β(TGF-β)、結締組織生長因子和膠原蛋白的表達促進基質降解，并抑制HSC活化和增殖，以實現其抗纖維化作用[9]。

一項納入27個橫斷面研究的薈萃分析顯示，從SS進展至NASH的過程中，循環脂聯素水平進一步降低；然而當NASH進展為肝硬化時，脂聯素水平升高[10]。另有多項研究表明脂聯素水平在NASH晚期、各種原因的肝硬化及HCC中均較高，且高脂聯素水平似乎與HCC持續進展有關。最近一項隨訪3年的前瞻性研究顯示，基線無NAFLD，3年后發展為NAFLD的個體與未發展為NAFLD的人群相比，脂聯素水平較低[11]。這一結果也被另一項隨訪7年的前瞻性研究所證實[5]。脂聯素具有抗炎、抗脂肪變、抗纖維化作用，在NAFLD的進展中具有保護作用，并且是NAFLD有力的預測因子。

基于NAFLD患者的研究表明，改變生活方式、藥物干預或成功減肥后，循環脂聯素水平增加[12]。多種治療2型糖尿病和心血管疾病的藥物可提高循環脂聯素水平，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動劑(噻唑烷二酮類)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB類)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、DPP4抑制劑、他汀類藥物等。未來應用于NAFLD的重組脂聯素及針對調節脂聯素受體的藥物可能會成為NAFLD患者脂聯素靶向治療的研究熱點。

3 抵抗素

抵抗素是2001年被發現的由脂肪組織分泌的多肽類激素，與肥胖及2型糖尿病有關。肝臟是抵抗素的主要靶器官，抵抗素可以通過影響肝臟脂肪代謝及增加肝臟脂肪含量，誘導肝細胞脂肪變性及IR。抵抗素通過核因子-κB促進外周血單核細胞、巨噬細胞，以及HSC中的促炎細胞因子(如TNF-α、IL-6)和單核細胞趨化蛋白的表達增加，還可激活HSC并增強庫普弗細胞產生TGF-β和Ⅰ型膠原蛋白以促進纖維化[9]。

關于NAFLD與循環抵抗素的關系的研究尚無一致結論。Senates等[13]報道NASH患者循環抵抗素水平較SS患者明顯升高，而另一項研究表明NASH與SS患者的循環抵抗素水平差異無統計學意義[14]。Fitzpatrick等[15]的研究顯示，NASH患者循環抵抗素水平低于SS患者。一項為期7年的前瞻性研究顯示，無論是在基線還是隨訪結束時，抵抗素水平與NAFLD的發展無關[16]。但另一項對肝活組織檢查證實為NASH患者的研究顯示，抵抗素在NASH患者中過表達，并且與肝臟的炎性反應及纖維化程度相關，提示肝源性抵抗素可能參與了NASH的發病機制[17]。

4 內脂素

內脂素是2005年由內臟脂肪組織分離出的脂肪因子，具有胰島素模擬及增敏作用，可降低血糖，且其在肥胖患者中表達增加。內脂素可誘導促炎細胞因子IL-6和TNF-α的分泌，發揮促炎作用，在肝纖維化方面的作用尚未明確。

目前關于NAFLD與內脂素關系的研究存在相互矛盾的報道。Qiu等[18]研究表明，與非NAFLD者相比，NAFLD患者內脂素水平降低。Kukla等[19]研究表明，嚴重肥胖的NAFLD患者的肝臟內脂素表達增加，且與纖維化程度呈正相關，而在NASH患者與SS患者之間無顯著性差異。Younossi等[14]報道與SS患者或對照組患者相比，NASH患者的循環內脂素水平顯著降低，而Genc等[20]報道內脂素水平在NAFLD組與對照組之間無顯著差異。內脂素與腫瘤組織學和轉移密切相關，最近有研究顯示HCC患者循環內脂素及miR-21水平明顯高于健康受試者，且內脂素通過上調miR-21水平誘導HCC細胞遷移，為HCC的診斷提供新的依據[21]。

5 趨化素

趨化素是主要由肝臟和白色脂肪組織產生的脂肪因子，其水平在肥胖和IR狀態下通常較高，在體質量降低后減少。肝臟中的趨化素主要由肝細胞產生，也可由HSC產生，并且其與促炎因子相關，可誘導NASH發生。NASH患者的肝臟趨化素信使RNA(mRNA)表達明顯升高，且與肝纖維化密切相關[22]。

目前對于趨化素與NAFLD的關系的研究報道并不一致。有研究指出NAFLD患者血液中的趨化素水平高于對照組，但也有研究報道兩者之間無明顯差異[23-24]。有研究報道NASH中外周血趨化素水平相較于SS患者高，但也有報道指出兩者的外周血趨化素水平相似[23-24]。Pohl等[25]研究顯示肝臟趨化素mRNA水平與脂肪變性無關，與炎性反應、纖維化、NASH評分呈負相關，而D?cke等[26]研究表明肝趨化素表達與肝脂肪變性、小葉炎性反應和纖維化呈正相關。上述研究均表明循環趨化素水平與肝臟趨化素及趨化素mRNA之間無關。提示脂肪組織是趨化素的主要來源，使用循環趨化素評估NAFLD疾病進展的準確性較低。

6 視黃醇結合蛋白4

視黃醇結合蛋白4(RBP 4)是2005年發現的新型脂肪因子，其在發生與肥胖相關的IR時上調。RBP4通過增加肝細胞中糖異生酶磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶的表達，升高基礎葡萄糖水平。有研究表明，RBP4過表達降低了肝線粒體的含量并削弱線粒體脂質氧化，導致肝線粒體功能障礙，尤其是脂肪酸的氧化能力，從而促進肝細胞脂肪變性[27]。目前RBP4在肝纖維化方面的作用尚未明確。

關于RBP4與NAFLD關系的研究目前尚無一致結論。NAFLD患者中血清RBP4水平與非NAFLD對照組相比，有研究顯示顯著升高，但也有研究顯示明顯降低，還有研究顯示兩者之間無明顯差異[28-30]。對于RBP4在NASH與SS之間的差異，有研究顯示NASH患者RBP4水平較低，但差異無統計學意義[31]；也有研究顯示RBP4在SS與NASH之間無明顯差異[32]。肝臟RBP4表達與肝臟脂肪變性程度、NASH活動度、纖維化程度的關系目前也尚無定論[29, 31]。總之，目前關于RBP4與NAFLD關系的研究尚存在爭議，未來需要更多研究盡可能排除混雜因素，明確RBP4與NAFLD疾病之間的相關性。

7 絲氨酸蛋白酶抑制劑

絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin是2005年從內臟組織分離出來的一種新型脂肪因子，與肥胖、2型糖尿病和心血管病等疾病有關。研究表明在肥胖及2型糖尿病中Vaspin水平升高[33]。一項通過肝活組織檢查證實NAFLD的研究表明，NASH患者Vaspin mRNA表達明顯高于SS患者，且肝Vaspin mRNA在重度病理性肥胖的NAFLD患者中明顯升高，提示Vaspin促進了NAFLD的進展[34]。另一項研究表明，NAFLD患者的循環Vaspin水平高于對照組，并且Vaspin水平升高與肝纖維化程度呈正相關[35]。也有研究顯示NAFLD患者與對照組相比有相似的Vaspin水平，但Vaspin與肝細胞氣球樣變性呈正相關[23]。總之，目前的研究報道結果均傾向于Vaspin在NAFLD疾病進展中可能發揮了促脂肪變、促纖維化作用。

8 Apelin/APJ

Apelin 是G蛋白偶聯APJ受體的內源性配體，是一種新發現的脂肪因子。Apelin在許多器官、系統中具有多種作用，包括調節血壓和血管張力、心臟收縮力、糖脂代謝、血管生成、凋亡和炎性反應。Apelin水平在肥胖和2型糖尿病中顯著升高，并且與瘦素水平、C-反應蛋白、BMI、IR指數呈正相關。研究表明TNF-α可以促進脂肪組織Apelin表達及增加循環Apelin水平[36]。在肝硬化大鼠中，HSC高表達Apelin，而肝實質過表達Apelin受體；用Apelin受體拮抗劑治療肝硬化大鼠，能改善肝纖維化程度、腹水及心腎功能[37]。關于NAFLD與Apelin的研究證實，NAFLD患者血清Apelin水平高于對照組[35,38-39]。其中一項研究表明SS與NASH組之間Apelin水平相似[39]。因此Apelin可能與NAFLD疾病進展相關，但需要更多研究證實，還需排除2型糖尿病、肥胖等混雜因素的影響。

總之，近20年隨著肥胖及2型糖尿病發病率的升高，NAFLD已成為全球性公共衛生問題。盡管關于脂肪因子與NAFLD關系的研究已有很多報道，但是除了脂聯素及瘦素在NAFLD中的作用比較明確外，其他脂肪因子對NAFLD的影響尚未明確。未來需要更多研究來闡明脂肪因子與NAFLD疾病進展的關系。