中西醫學 雙流匯聚

劉德培

(中國醫學科學院基礎醫學研究所，北京協和醫學院基礎學院醫學分子生物學國家重點實驗室，北京 100005)

劉德培，男，1950年5月4日出生，安徽阜南人。生物化學與分子生物學專業教授、研究員、博士研究生導師。1996年當選為中國工程院醫藥衛生學部院士，2000年當選為中國工程院工程管理學部院士。

1981年畢業于湖南醫科大學(現中南大學湘雅醫學院)生物化學專業，獲碩士學位。1986年畢業于中國協和醫科大學生物化學與分子生物學專業，獲博士學位。1987至1990年在美國加州大學舊金山分校做博士后研究工作。主要從事基因表達調控、基因治療與心血管疾病發病機制研究。在基因表達調控與基因治療研究中，發現β珠蛋白基因簇紅系增強子HS2及其關鍵位點，建立BAC介導的α/β珠蛋白基因簇轉基因動物模型，發現α-基因簇活性染色質構象(ACH)中珠蛋白基因與看家基因共用轉錄工廠，發現β基因簇MAR間協同染色質高級構象，發現馬利蘭可顯著增強貧血恒河猴與地貧患兒的胎兒型珠蛋白表達，用雜合寡核苷酸實現了β基因的定點修復，并提出復制叉滲漏寡核苷酸摻入假說等。在心血管疾病發病機制研究中，建立ApoAI/CIII/AIV載脂蛋白基因簇轉基因動物模型并發現ApoCIII增強子的調控機制，發現對氧磷酶(PON)基因簇能抑制動脈粥樣硬化斑塊形成并穩定斑塊，系統研究Sirtuins基因家族成員在心血管疾病中的作用。發表綜述闡述衰老四層。迄今發表論文200多篇，被引用5000余次。

曾被評為全國首屆中青年醫學科技之星、國家級有突出貢獻的中青年專家。獲國家自然科學基金委優秀中青年人才基金、國家自然科學基金委杰出青年科學基金。2008年當選為美國醫學科學院(NAM)與第三世界科學院(TWAS)院士，2016年當選為國際醫學科學院(IAPH)組織共同主席。

曾先后承擔國家自然科學基金委重大、重點項目，國家863重點項目等，擔任過國家自然科學基金委“優秀創新群體”學術帶頭人，心血管973項目首席科學家。曾任中國醫學科學院、中國協和醫科大學院校長，中國工程院副院長，第十一屆、十二屆全國人大常務委員會、教科文衛委員會委員，國務院學位委員會委員。現任全國人大代表、中華醫學會副會長，醫學分子生物學國家重點實驗室主任。

很高興能和中醫學界的各位專家共同探討中醫藥的發展，今天主要想圍繞中西醫學的深層次結合，談談我對未來醫學發展的一些看法。

1 中醫藥學特色鮮明

中醫藥學特色鮮明，相信大家對此都耳熟能詳。中醫藥在過去的歲月里為中華民族的健康保障作出了巨大貢獻，現在仍然發揮著重要作用。從中醫學的產生和發展來看，秦漢時期，中醫發展奠定基礎，這一時期的重要著作包括《黃帝內經》奠定了中醫學理論基礎，《傷寒論》確立了中醫辨證論治的原則，《神農本草經》確立了中藥學基礎。唐宋時期，中醫發展初具規模，如唐朝出現了第一部由政府頒布的藥典《新修本草》，孫思邈所著《千金要方》的出現，說明了臨床醫藥學的發展。宋朝《太平惠民合劑局方》則充分反映了臨床方藥學的發展，金元四大家的學術爭鳴，讓我們可以很明顯地感受到臨床醫藥學的發展。明清時期，中醫發展達到鼎盛，《本草綱目》促進了中醫藥學的大發展，《證治準繩》《景岳全書》等著作的出現促進了中醫藥學的系統化，而《溫病條辨》《醫林改錯》等則代表新的學術思想不斷涌現，《醫部全錄》《古今圖書集成》顯示了醫學文獻整理研究的成就，《中西匯通醫書五種》則反映了中西匯通醫學思想的萌芽。中醫學一路發展，形成了自己的特色，可將之概括為實踐性、整體觀、時空觀、辨證觀、治療觀、預防觀、方法論共7個方面。

中醫學不但特色鮮明，而且對疾病的觀察具體精細。如《瀕湖脈學》概括浮脈：“浮脈惟從肉上行，如循榆夾似毛輕，三秋得令知無恙，久病逢之卻可驚”，將浮脈的表現、演變與對疾病動態的預測結合起來，而現代的病理生理學甚少見到如此形象的描述。

從西方現代醫學的產生和發展[1]來看，中世紀以前奠定基礎，希波克拉底為后來的生理病理解剖研究奠定了思維基礎，蓋倫在人體解剖的基礎上研究生理功能；文藝復興以后是崛起時期，維薩里建立了人體解剖學，哈維發現血液循環，使生命科學開始步入科學軌道，莫干尼建立了病理解剖學，為研究疾病的生物學原因開辟了道路。19世紀以后，診斷學、外科學迅速發展，藥物合成開始。20世紀以來直到今天仍在蓬勃發展。西方現代醫學的發展，為人類健康作出了重大貢獻。且由于運用科學研究和分析方法，有許多寶貴的新發現，茲不贅述。

比較中西兩種醫學體系，中醫學以整體論為主，體現在生命的精神層面、整體層面、動態層面，它是一種樸素的系統論，源于“天人合一”哲學思維的復合醫學模式，更多采用經驗的積累、類比推理的方式，中藥方劑中多種有效組分對機體多系統、多途徑、多靶點的綜合調節，共同達到祛病養生的目的，同時強調整體、多因素的相互聯系，重“辨證”，治“病的人”，重視整體效果，注重機理解釋的哲學思維。西醫學則以還原論為主，將人體視為由組織器官等組合而成，偏向于機械的還原論，強調“物理-化學”反應的生物醫學模式，并且強調實驗實證，注重分析，多強調單一活性化合物對機體靶點的作用，具有高度的選擇性和明顯的對抗性，傾向于形態、局部醫學，注重直接因果，重“看病”，治“人的病”，也重視直接效果，其成分、靶點、通路比較明確。隨著醫學的進步，我們希望未來的醫學既治病的人又治人的病，二者能夠完美地結合起來。

2 中西醫交流源遠流長

圖1顯示，中西醫學的發展和交流歷史源遠流長[1]。從整個醫學的發展歷程來看，大概可以分為原始醫學、古代經驗醫學、近代實驗醫學、現代醫學幾個階段。在人類誕生早期，先民們就具備了簡單的傷口處理等醫療知識，真正意義上的醫學是伴隨著部落形成和國家建立而產生的。公元前3500年左右，兩河流域孕育了古巴比倫王國，隨后尼羅河流域的古埃及、黃河流域的古中國、恒河流域的古印度，它們共同隸屬于“大河文明”，最早建成現代化的奴隸制國家，也最早形成醫學體系。真正意義上的西方醫學則起源于希臘和羅馬，希臘繼承了古埃及和古巴比倫的醫學，羅馬將其發揚光大。隨著羅馬帝國的瓦解，西歐進入了長達1000年的“黑暗時代”，阿拉伯醫學在此時大放異彩。阿拉伯醫學不僅全盤吸收了希臘和羅馬的醫學經典，更將其文化向世界傳播，架起了亞歐大陸的交流橋梁。而中國通過佛教東傳、西域通商、文化交流、軍事擴張等手段，同印度地區、阿拉伯地區、西方國家等進行了大范圍的醫學融合，大量的醫學經典、藥物甚至醫生走入中國。

圖1 中西醫的發展和交流歷史

在前清，學界就開始討論中西醫匯通的問題。實際上，中西醫匯通的指導思想和當時改良派的“中體西用”思想一脈相承。具體體現在：以西醫解剖學、生理學的知識印證中醫的古典醫理，同時以中醫的有關論述印證西醫的相關知識。任應秋在《中醫各家學說》[2]中將中西醫匯通學派分為三類：一是開始接受西說諸家，如汪昂、趙學敏、王學權、王清任、陳定泰等；二是持匯通說諸家，如朱沛文、唐宗海、張錫純等；三是改進說與科學化的倡導者，如惲鐵樵、陸淵雷等。這其中我比較熟悉的是王清任先生和張錫純先生，王清任先生在1830年發表了《醫林改錯》[3]，當時他做了非常深入細致的解剖學研究，他的解剖學觀點基本是正確的，此書被翻譯成很多文字發行。王清任先生當年就說，他的理論“千百年后，豈無知者”？雖然王清任接受了西方醫學的一些思想，但是并沒有影響他的中醫藥治療思維，他提出的五逐瘀湯目前仍在臨床上廣泛使用。張錫純先生在《醫學衷中參西錄》[4]中指出：“西醫用藥在局部，是重在病之標也；中醫用藥求原因，是重在病之本也。究之標本原宜兼顧?！彼岢龅摹爸形鹘Y合，標本兼治”思想，影響深遠。

我們也可以從丁基苯肽(商品名：恩必普)的發現[5]獲得一些啟示。1978年從芹菜籽種(本來是一味中藥)中提取獲得左旋丁基苯酞單體(芹菜甲素)，進而化學合成其消旋體，芹菜甲素本來用于癲癇治療，根據腦缺血的病理變化類似于癲癇的病理變化，推測丁基苯肽可能可用于治療腦缺血。20世紀90年代，馮亦璞教授研究證實了丁基苯酞治療腦缺血具有療效。同時，經藥效學和藥理作用機制研究，發現丁基苯酞與國內外同類產品不同，它是一個既能改善腦血流又具有阻斷腦缺血多個病理環節(多靶點)的腦保護藥。

另外，大家熟悉的小檗堿(黃連素)也是一個很好的示例。研究表明，小檗堿進入體內吸收小于5%，體內吸收衍生出4～6個主要成分，其中有幾個成分可以調節低密度脂蛋白受體和胰島素受體，協同作用后能降血脂和降血糖，部分解釋小檗堿在人體內的藥效[6-8]。小檗堿的降血脂作用發表在《自然醫學》上[6]。

大家非常引以自豪的屠呦呦研究員獲諾貝爾獎，陳馮富珍先生接見了屠呦呦研究員。屠老師作出一個非常重要的判斷：中醫的發展關鍵是中西醫結合[9]。

3 中西科學家預言警醒

其實很多大科學家已經關注了如何開展中西醫結合這一問題。錢學森先生在1988年出版的《論人體科學》[10]指出：“中醫的理論完全是宏觀的、整體的理論，它沒有分析，沒有深入到人體的結構、各部位、細胞和細胞以下，所以它的優點是整體觀，但是它的缺點也是因為它僅僅有整體，就整體論整體。用人體科學這個觀點，來吸取所有西醫的這些成果，不是從前的所謂中西醫結合，用西醫來化中醫，我認為那是錯誤的，而是反過來，用中醫來化西醫，把西醫的結果全部拿過來，吸取到人體科學里來。西醫源起和發展于科學技術的“分析時代”，也就是為了深入研究事物，把事物分析為其組成部分，一個一個認識。這有好處，便于認識，但也有壞處，把本來整體的東西分割了。西醫的毛病也在于此。然而這一缺點早在一百年前恩格斯就指出了。到大約二十年前終于被廣大科技界所認識到，要恢復“系統觀”，有人稱為“系統時代”。人體科學的方向是中醫，不是西醫，西醫也要走到中醫的道路上來。我們說的將來的科學革命，要從微觀一直到整體，把它連起來。就是說我們要搞的中醫現代化，是中醫的未來化，也就是二十一世紀我們要實現的一次科學革命，是地地道道的尖端科學。我一直宣傳中國的傳統醫學，幾千年的實踐所總結出來的經驗確實是我們的珍寶，但過去乃至現在，有許多人認為這與現代科學對不上號。實際上，恰恰是我們祖國醫學所總結出來的東西跟今天最先進的科學能夠對上號?！比绻盐鞣降目茖W同中醫所總結的理論以及臨床實踐結合起來，那將是不得了的?？梢婂X學森先生早在上個世紀80年代就已經把中西醫結合的道路指向得非常明確。他說，“恰恰是我們祖國醫學總結出來的東西跟今天最先進的科學能夠對上號，如果把西方的科學同中醫所總結的理論以及臨床實踐結合起來，那將是不得了的?！?/p>

不僅錢學森先生指出了中西醫結合的道路，西方研究生物物理的普利高津也明確指出[11]：“西方科學和西方哲學一貫強調主體與客體之間的二元性，這與注重天人合一的中國哲學相悖，”并明確指出：中國傳統的學術思想著重于研究整體性和自發性，研究協調和協同……現代科學技術的發展“更符合中國的哲學思想”，并預言西方科學和中國文化對整體性、協同性理解的很好結合，將導致新的自然哲學和自然觀。

4 國內外研究啟發深刻

目前國內外出現的中西醫結合研究，雖然尚未形成大的潮流，但很多研究點已經紛至沓來。比如北京中醫藥大學王偉教授基于網絡藥理學[12]分析，初步找出丹七片的潛在藥物靶點。同時，他用系統生物學結合分子生物學，對一系列的載脂蛋白進行了深入分析，發現單純的缺血就能夠誘導血脂代謝紊亂[13]，這與中醫系統的觀點非常吻合。

圖2顯示，誠然，機體是異常復雜的。國際上的一些研究工作，開始的時候并沒有朝著系統的方向靠攏。以Karsenty實驗室對瘦素和骨鈣素的研究為例，這個故事是從瘦素開始的。過去認為骨頭是一個支撐系統(骨干)，但Karsenty發現骨頭和肥胖之間是有關系的。骨頭分泌骨鈣素，骨鈣素可以增加胰島素的敏感性，可以防止肥胖、調節血糖[14]；瘦素通過下丘腦對骨的形成有抑制作用[15]。最近發現，骨頭對消化系統[16]和生殖系統[17]都有相互依存和相互促進的關系，這更新了現代醫學對骨頭的認識，骨頭也是內分泌器官，它分泌的骨鈣素對機體的多個系統有錯綜復雜的作用。因此，由點狀突破可以逐步形成系統整合。Karsenty實驗室對瘦素和骨鈣素的研究發表了100多篇論文，文章被引用14000多次[18]，這是我所見到的最系統、最深刻的一個研究。當然可以想象，這也只是極其復雜的機體平衡體系里的一個小角落，顯然這個小網絡已經很復雜了。這就提醒我們，健康促進和疾病防治要遵循機體自身的規律，而不是發現一個因子、一條通路有作用就認為它是藥物的靶點。瘦素、骨鈣素的研究可以用中西醫兩種語言來描述：見五臟六腑、氣血營衛、相生相克、超穩態勢；現眾多系統、功能交叉、正負反饋、穩態調控。

圖2 Karsenty實驗室開展的穩態調節網絡的研究

還有一種研究模式，開始就是系統的頂層設計，個體組學圖譜分析揭示動態的分子和醫學表型。斯坦福大學的Michael Snyder教授做的個人組學研究[19]，這絕對是現代科學的了。這位教授當時54歲，這個研究一共做了14個月，繪制了他本人詳細組學分析圖譜。與已有的相關研究結果比較，他發現自己患糖尿病的概率相對較低。但是事實是什么呢？他感染了兩次病毒，第一次感染后血糖水平沒有改變，第二次感染后血糖持續升高，空腹血糖在150個毫克每分升，持續將近100天，這足以診斷為糖尿病了。他沒有用口服降糖藥或胰島素，但他改變了生活方式，血糖逐步恢復正常。這篇文章發表在2012年的《Cell》上[19]，可見現在西方人開始將宏微并舉的系統思想用于生命科學的研究。緊接著在2015年《Cell Systems》創刊[20]，預示著將要系統推進這一進程，值得我們警醒！

5 抓好新機遇把握命運

我們現在面對全球的老齡化，中國已經進入老齡社會。據報道，預計到2030年，中國65歲以上的老年人將占16%[21]。同時，中國人口結構是未富先老，一部分人未老先衰，各種重大疾病發病率居高不下，患病人群向年輕化發展，社會及醫療負擔沉重。

衰老涉及諸多生物學事件的復雜過程。學者提出了衰老的九大特征，包括基因組不穩定、端粒耗損、表觀遺傳改變、蛋白穩態失衡、能量感受失調、線粒體功能失調、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間交流異常共9個特征[22]，但以往的研究通常針對衰老的某個特征而忽視各個特征之間的聯系。同時，2014年美國國立衛生研究院老年科學研究組峰會上提出衰老研究的七大方向，包括應激反應、表觀遺傳學、炎癥、大分子損傷、代謝、蛋白穩態、干細胞與再生[23]，但衰老過程中生物學事件之間的確切關系仍然有待闡明。

圖3顯示，我們課題組提出衰老分成四層[24]。第一層是機體生理功能下降，疾病易感性升高，表現為多種看似相互獨立的衰老相關疾病，卻未能解釋其內在聯系，這是衰老的最表層。衰老的第二層是系統性炎癥、代謝、內分泌功能紊亂，主要表現為三種相互關聯的病理生理學改變，包括慢性炎癥、營養感受異常/代謝紊亂、內分泌功能紊亂等。機體受內外環境的刺激，形成能量過剩，能量過剩促進了慢性炎癥，慢性炎癥又會產生胰島素抵抗，胰島素抵抗則進一步加重能量過剩，這樣形成了惡性循環，現在不少人體內有這樣的惡性循環。如果我們能改善生活方式，如飲食/能量限制和適量運動，能夠廣泛影響衰老的第二層，從而促進健康和長壽。這其中，要注意不同程度運動導致應激效果不同，不同個體對于壓力反應性不同，因此運動量應因人而異，適量運動。第三層是細胞功能紊亂引發系統性改變，包括線粒體功能紊亂和氧化應激、蛋白質堆積和內質網應激等。第四層是生物分子的維持不良，核酸和蛋白質等生物大分子持續遭受內外損傷，以DNA損傷和蛋白質折疊錯誤為代表。

圖3 衰老的四層

如果我們用中醫內外因觀點來分析，第一層生理功能下降，疾病易感性增高是表象，第二層系統性炎癥、代謝、內分泌功能紊亂可認為是外因，第三層的細胞功能紊亂引發的系統改變和第四層生物分子的維持不良可認為是內因。如果把第三層和第四層看作我們的“命”，似乎難以改變。而第二層系統性炎癥、代謝、內分泌功能紊亂就需要我們“運”，“運”可以看作是運氣、運動、運作、運籌等，“運”得好不僅可以控制炎癥和代謝、內分泌功能紊亂，從而遏制重大疾病的發生發展；同時可以影響分子、細胞兩個層次，從而有利于健康促進。這就說明我們可以通過生活方式的“運”來影響“命”，從而把握命運。

圖4 靈渠位置示意圖

慢病的四級預防與中醫的“治未病”理論是相通的。現在學界強調四級預防：疾病在危險因素階段，一級預防就是防危險因素；疾病到了發生發展階段，二級預防就是防病變形成；疾病發展到了臨床事件，三級預防就是防事件發生；到了復發和并發癥階段，四級預防就是瘥(愈)后防復。四級預防與中醫治未病的理念“未病先防，已病早治，既病防變，瘥后防復”相對應，而醫改實踐中凝練的“防未病為基礎，看小病是關鍵，治大病作保障”的四級預防策略與中醫治未病的理念一脈相承。對健康促進和疾病防治，我們要把握；對醫學未來的發展，我們同樣要把握。

6 系統新醫學開創未來

為構建人類健康命運共同體，體現環境-社會-心理-工程-生物新醫學模式，有力地促進健康和疾病防治，推動中西醫深層次系統的有機結合，系統新醫學應運而生。系統新醫學采用宏微并舉的系統思維方式，集中西醫優勢互補和多學科交叉滲透，全方位、立體化、多視角的研究生命全過程和疾病全過程，形成超越目前中西醫健康促進和疾病防治策略的新醫學模式。具體而言，就是傳統與現代相結合，信息與實體相結合、整體與局部相結合、綜合與分析相結合、經驗與實驗相結合、辨證與辨病相結合，這是中西醫深層次的系統有機結合，是雙流匯聚。

圖4顯示，我們可以從靈渠得到雙流匯聚的啟發。靈渠將廣西興安縣東面的海洋河(湘江源頭，南北流向)和西面的大溶江(漓江源頭，北南流向)相連，從而連接了長江水系和珠江水系，為中國的統一作出了巨大的貢獻。靈渠主體工程由鏵嘴、大小天平、南渠、北渠、泄水天平和陡門等部分組成，鏵嘴前銳后鈍，是與大、小天平銜接的具有分水作用的攔河大壩的上游，銳角與海洋河主流方向相對，把海洋河水劈分為二，三分由南渠入漓，七分由北渠入湘。接鏵嘴下游的大小天平銜接成人字形(夾角108度)，小天平左端的南陡引水入南渠，大天平右端的北陡引水入北渠。南渠有兩段增加彎曲段以減緩坡降。北渠中段開挖了連續兩個S型渠段以降低坡降。南渠建有泄水天平可宣泄洪水排入湘江。陡門是在南、北渠上用于蓄水通航的船閘。

中華民族的先賢開創了靈渠，不僅留下雙流匯聚的系統工程和光輝燦爛的文化，更留下發人深思的無窮智慧，給中西醫深層次系統結合以深刻的啟迪。靈渠連接海洋河與大溶江的水利工程提示我們：背向的雙流亦可匯聚。在靈渠勘察的過程中，海洋河有水但距大溶江近處地勢低，找到地勢相對高處才開始設計靈渠線路，可見雙流匯聚需要有水且有勢能。在中西醫結合的雙流匯聚中，如何分出湘江漓江？我認為，有水且有勢能就是湘江，不分中西。海洋河水北上迎來靈渠樞紐處的鏵嘴和與其緊密相連的大小天平，二者共同作用將水一劈為二分入湘漓；大小天平的長度和夾角決定分流的比例，同時大小天平和南渠的泄水天平有宣泄洪水的作用。靈渠樞紐工程提示我們，既要迎難而上，又要因勢利導。管理上和學術上都要統籌兼顧，協調發展。陡門的設置提示我們，要創造條件，積蓄力量，促進發展。南北渠高低蜿蜒連接湘漓提示我們，中西醫深層次系統結合將是遵循科學規律和創造性發展的有機統一過程。