糖尿病視網膜病變的臨床治療新進展

李 雪，張 萍

0引言

糖尿病是影響全身各個臟器和組織器官血糖代謝的一種疾病，主要分為1型和2型糖尿病，可引起心、腦、腎和視網膜等微血管病變。而糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是其嚴重的微血管并發癥之一，也是目前致盲性眼病發生率較高的一種疾病。2015年全球DR患者中估計有3600萬失明，2.16億視力受損，主要以亞太地區人群較為多見，由此可見其對人群的危害性[1]。DR主要分為非增殖期糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)及增殖期糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。NPDR主要包括眼底微血管瘤形成、硬性滲出和棉絮狀滲出；PDR主要包括增殖膜和新生血管形成、玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離[2]。本文就DR最新治療方案進行綜述，希望可以對DR的臨床治療提供參考意見。

1基礎疾病治療

糖尿病病程與DR發生密切相關。研究表明糖尿病患者病程超過20a，60%以上會發生視網膜病變[3]。DR進展除與糖尿病病程相關外，還與其他因素有關，如慢性高血糖、高血壓、血脂和腎臟病變等[2,4]。對于大多患者，糖化血紅蛋白(HbA1c)降低到7%甚至更低為其血糖控制目標。然而對于某些已有合并癥患者而言，血糖控制到6.5%對病情更有益處，將有效延緩并發癥進展[5]。有學者對2型糖尿病患者胰島素強化降糖方案進行前瞻性研究[6]，結論表明糖尿病患者實行強化降糖可有效減少視網膜、腎臟和神經系統病變發生的風險，與傳統治療相比可顯著減少微血管并發癥約25%；微血管并發癥與血糖水平也存在相關性，HbA1c每下降1%將會使微血管并發癥發生風險降低約35%。血壓控制也是各項試驗研究的重點。部分學者認為積極控制血壓可以有效延緩DR進展[7]。然而有研究表明[8]，將血壓控制到120mmHg，與140mmHg相比對于DR患者并無明確的益處或害處。究竟血壓控制對DR病情進展是否有益仍需大量的臨床研究。大量數據證實，控制血脂可有效減緩DR進展及減少其治療需要[9]。非諾貝特是一種常見、安全的口服調脂藥物。ACCORD最新研究[10]表明，非諾貝特可通過改善視網膜血管滲漏和白細胞瘀滯，下調血管內皮生長因子(VEGF)水平，減少內皮細胞和周邊細胞損失，以此減少PDR、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)患者眼底激光次數，并延緩DR進展。然而因其缺乏對心腦血管的保護作用，目前暫未將其納入DR的常規防治[11]。綜上，對于DR患者，嚴格控制血糖、血脂對改善微循環障礙、機體代謝異常和預防DR發生、發展有一定療效。

2激光治療

激光治療主要通過光凝破壞視網膜的耗氧細胞，減少視網膜滲出、缺血缺氧及新生血管生成因子的產生，使已經出現的新生血管消退。此外激光還可破壞色素上皮細胞-脈絡膜視網膜屏障，使液體通過色素上皮進入脈絡膜血管；可在黃斑中心凹和受累視網膜形成屏障，對預防黃斑囊樣水腫發生及減少黃斑水腫擴大起到一定的輔助作用。其不僅可有效抑制或減緩疾病進展，一定程度上還能阻止視力下降。現主要應用于治療嚴重NPDR、PDR或臨床有意義的糖尿病性黃斑水腫(clinical diabetic macular edema，CDME)[12]。

DR眼底激光方式主要包括局限性光凝、格柵樣光凝、全視網膜光凝、次全視網膜光凝等。局限性光凝主要用于視網膜微血管瘤及合并其他滲漏點。格柵樣光凝主要用于彌漫性黃斑水腫。全視網膜光凝(panrentinal laser photocoagulation，PRP)是治療嚴重NPDR、PDR最常用的方法。傳統的全視網膜光凝[12]范圍主要是視盤上下、鼻側各1個視盤直徑(papilla disc，PD)，黃斑中心凹上下與顳側各2PD，向周邊達至赤道部或略微超過，視盤黃斑束及顳側上下血管弓之間的后極部不光凝，以Ⅲ級光斑反應最佳。改良的全視網膜光凝[13]則主要是先對黃斑區進行格柵樣光凝，后續光凝中對眼底血管造影提示的無灌注、新生血管區行重點光凝，通過提高光凝能量，縮短光斑距離，同時調整裂隙燈光照方向及轉動眼球，以擴大對周邊視網膜光凝，目前該方式在臨床工作中得以應用。近年來微脈沖激光也開始應用于DR治療。微脈沖激光概念是由 Reginald Birngruber及其同事于1986年首次提出[14]，后逐漸將此項技術應用于臨床，現多用于治療黃斑水腫等疾病[15-16]。微脈沖激光作為一種閾下激光，主要是將激光的曝光時間、方式進行調整后選擇性作用于視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層，因其時間短、功率小、光斑小可將每個脈沖準確作用于RPE并使其受到損害，同時其熱能不會傳導至周圍視網膜，對光感受器及脈絡膜毛細血管等損傷小，且較傳統激光更為安全[17]。Yu等[18]通過兔子動物模型試驗證實，532～810nm激光均能準確作用于RPE使其產生損傷，并使蛋白質變性。目前臨床激光治療中較常用為577nm黃色激光及810nm紅外激光。577nm黃色激光在RPE較810nm紅外激光具有更高的吸收、轉換效果，且光散射少，對黃斑區葉黃素吸收極少，目前已成為DME首選激光方式[19]。此外Pascal激光、選擇性視網膜激光治療、視網膜再生療法等激光治療[20]也逐漸應用于臨床，但仍需通過大樣本臨床試驗以進一步證明其治療有效性和安全性。然而激光光凝仍存在相應并發癥，如色覺減退、視野缺損、眼內組織損傷、黃斑區短暫水腫等。因此激光治療中需嚴格掌握適應證，盡可能避免并發癥發生，定期隨訪，酌情補充激光。

3局部應用糖皮質激素

DR發病機制錯綜復雜，研究表明其主要與血管內皮細胞損傷、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子產生及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達上調等因素[21]相關，因此內皮細胞治療、抑制炎癥反應和抗VEGF治療是關鍵所在。糖皮質激素可以通過減少前列腺素類炎癥介質產生，阻斷或降低花生四烯酸的生成，降低血管的滲透性及眼內VEGF的水平發揮作用。臨床使用較為廣泛的是曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)，無論是球周注射還是玻璃體腔注射均能發揮抗炎、減輕黃斑水腫作用，但玻璃體腔注藥較球周注藥療效更為顯著，然而其加速白內障形成、繼發性青光眼、眼內炎、視網膜脫離等風險，且需反復、多次注射，一定程度上限制了臨床應用[22]。為減少眼內注射頻次和可能風險，目前已研制出長效糖皮質激素玻璃體腔植入藥物緩釋系統——0.7mg地塞米松注射植入劑(Ozurdex)[23-24]，該藥是一種新型的可生物降解的糖皮質激素緩釋植入劑，通過NOVADUR固體聚合物釋放系統釋放地塞米松制劑于眼后段的玻璃體腔內，有效期長達6mo。2014年美國食品藥品監督管理局及歐洲委員會已批準將此藥物用于治療DME患者[24]。Pacella等[25]對抗VEGF藥物無反應性的慢性DME患者進行玻璃體腔注射Ozurdex，隨訪6mo后發現患眼裸眼視力和黃斑區水腫均較治療前有所改善。同為糖皮質激素的地塞米松與曲安奈德相比，地塞米松更具作用持久、藥物水平濃度穩定、藥物釋放具有預期性等優點[26]，然而其注射后6mo內發生的不良反應如眼內壓升高、結膜充血、球結膜下出血、白內障等仍需引起臨床重視。

4抗血管內皮生長因子藥物

隨著對DR機制研究和科學技術的發展，貝伐單抗、阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普等抗VEGF藥物應運而生，現已作為各種原因所致的黃斑水腫和眼底新生血管性疾病的一線用藥。抗VEGF藥物作用機制主要為結合并阻斷VEGF的受體，減少血管內皮細胞增殖、血管滲漏和新生血管生成[16]。然而反復多次進行玻璃體腔抗VEGF藥物可能導致視網膜神經退行性變、脈絡膜毛細血管萎縮、黃斑區瘢痕形成，亦會嚴重影響視力恢復[27]，因此需嚴格掌握玻璃體腔注藥適應證。最新研究提出可考慮將抗VEGF藥物作為PDR的一線用藥，然而因其價格稍昂貴、半衰期較短、療效有限、局部注射相對安全性及耐受性，仍一定程度上限制了其臨床應用[28-29]。目前一種新興的眼內植入裝置[30]已在濕性AMD患者中完成了Ⅰ期研究，此裝置是通過一個無需縫合的睫狀體平坦部3.2mm手術切口將其放置于球結膜下，并將雷珠單抗眼內注射液置于此裝置內以穩步釋放入眼內并發揮療效，不僅可改善患者視力預后，還有長達1a的維持時間，可顯著減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物的頻次。此裝置現已進入濕性AMD治療Ⅱ期研究，若其安全性和有效性能得以證實，將有望進入DME治療。近年來除了對VEGF研究外，色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived growth factor，PEDF)的研究也在不斷發展。PEDF是一種在肝臟和內皮細胞等組織中高表達的蛋白，作為體內一種重要的內源性抗血管生成蛋白，可通過抑制還原型輔酶氧化酶引起的氧化應激產生、抑制血管生成、減輕血管滲透性，從而發揮抗血管生成、抗炎等作用[31-32]。Gao等[33]通過對大鼠模型研究表明，PEDF可以抑制新生血管形成。然而靶向PEDF的藥物治療發展尚處于起步階段，未來需要更多研究以期應用于臨床治療。

5玻璃體切割手術治療

玻璃體切割手術(pars plana vitrectomy，PPV)已經成為PDR患者主要的治療方法。手術治療的目的是切除混濁或血性玻璃體，解除纖維增殖膜對視網膜牽拉，從而使視網膜恢復解剖復位，同時也抑制玻璃體視網膜增殖的發生和發展。隨著微創理念的盛行、PPV的發展，玻璃體切割器械逐漸完成從20G到27G轉化，目前臨床應用的器械主要有23G、25G及27G切割系統，其不僅提高了定位的準確性，且除了提高對周邊視網膜切割的高效性外，還降低了對周邊視網膜的損傷風險[34]。

6基因及分子機制治療

近年來，越來越多與DR相關的基因和載體被發現并得到優化，因其相對長效，副作用小，現作為一種新型治療方式受到關注，并成為了動物實驗和臨床醫學的熱點。基因治療是指用正常的核苷酸序列替代患者機體細胞內有缺陷基因中的核苷酸序列，借助基因置換、修飾等方式糾正致病基因，從而達到臨床治療。目前DR基因治療研究[35]主要著重于3個方面：減少視網膜的新生血管、保護視網膜血管和神經功能、改變DR相關表觀基因的修飾。對于視網膜新生血管生成，其主要原因是促新生血管因子與抗新生血管因子間失衡[36]。VEGF作為促新生血管生成因子，其已成為DR基因治療的一個重要靶點。Flt-1是VEGF受體-1的可溶性剪接變異體，可通過結合VEGF和胎盤生長因子抑制新生血管生成[36]。而PEDF、內皮抑素、血管抑素和組織金屬蛋白酶抑制劑-3為抗血管生成因子，可通過下調VEGF表達以減少視網膜新生血管生成[37]。微小RNA(microRNA，miRNA)是一類小型非編碼RNA，可調節基因表達，因此在DR相關表觀基因修飾中起著重要作用。以VEGF為作用靶點的miRNA[38]，如miR200b、miR-126和let-7家族等均可通過調控靶基因轉錄后表達，下調VEGF及其他炎癥因子的表達水平，從而抑制炎癥反應和新生血管生成。而一些與核因子-κB 通路應答相關的miRNA[39]，如miR146、miR155和miR-21等也在DR的發病機制中起著重要的作用，并成為DR基因治療的新靶點。然而考慮到基因治療仍存在載體的不安全性與不穩定性，且治療中脫靶效應會引發相關不良反應，加上DR發病機制復雜性，因此基因研究現仍停留于動物試驗階段。相信隨著科學技術和醫學的不斷發展，基因治療有望成為DR的新型治療手段。微血管內皮細胞失代償是視網膜血管疾病的主要原因，因此內皮細胞的治療對于DR具有特殊意義。整合肽治療[40]是一種新型的分子治療，具有改變細胞功能和細胞與細胞外基質相互作用的潛力。整合素可以通過增加蛋白分解，從而導致內皮細胞損傷和血管生成蛋白過量。整合肽作為一種整合素拮抗劑，其對視網膜血管內皮損傷具有修復作用。通過一期整合肽(ALG-1001)藥物治療與抗VEGF藥物治療相比較，整合肽治療有效期較抗VEGF藥物長達3mo，同時因其可誘導玻璃體后脫離和促進玻璃體后皮質從視網膜表面脫離，將有效降低PDR事件的發生[40]。然而此類藥物現仍處于研究中，未來分子機制藥物治療將有望成為DR治療的亮點。

7小結

DR作為眼科常見致盲性眼病之一，對于目前臨床醫學仍是一個治療難題。早發現、早診斷、早治療、早預防對于延緩疾病進展是必要的。因此對于糖尿病患者需定期進行眼科篩查，同時有效控制血糖、血脂，以預防和阻止視網膜病變的發生、發展。目前對于DR治療，無論是激光、藥物治療，還是基因治療，都仍處于不斷研究中，相信隨著科學技術和醫學事業的發展，新的治療方法和途徑必將為DR患者帶來曙光。