單點激光與多點掃描激光治療糖尿病視網膜病變的研究進展

于丹陽，公慧敏，張媛媛，宗 輝，彭麗俊，姚曉楠，邢其棋，周占宇

0引言

隨著生活水平的提高，糖尿病患病率逐年增多，國際糖尿病聯盟(international diabetes federation，IDF)在2017年統計得出全球有4.51億例糖尿病患者，其中我國的糖尿病患者數量為9 629萬[1]。中國糖尿病患病人數已為世界范圍之首，并呈逐年升高的趨勢[2]。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為最常見的視網膜血管病，是由糖尿病引起的眼部并發癥之一，隨著病情的進展將造成不可逆的損害，最終導致失明。既往統計，DR在我國患病率可達23.0%，其中增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患病率可達2.8%，PDR是全球倡議避免眼部致盲疾病之一[3-4]。美國糖尿病視網膜病變研究(diabetic retinopathy study，DRS)小組和早期治療糖尿病視網膜病變研究(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)小組制定了糖尿病視網膜病變的治療標準，根據目前的治療方法來看，無論是全視網膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)還是局限性或格柵樣光凝，都是世界公認的治療DR安全有效的措施，可以使糖尿病患者視力喪失的風險降低50%[5-6]。然而在治療的同時視網膜激光光凝也存在一定的副作用，造成一些不可逆的損傷，這與激光的能量、光斑大小、曝光時間、波長等參數有關。為減少并發癥的發生，目前存在多種模式的激光，本文對單點激光與多點掃描激光治療DR的療效進行介紹。

1糖尿病視網膜病變的發病機制

DR的發病基礎是視網膜微小血管的損害。糖尿病患者在長期高糖狀態下其視網膜毛細血管的基底膜厚度增加和管壁內周細胞死亡，損傷了內皮細胞屏障功能，進一步造成視網膜點狀出血、水腫、滲漏等改變，黃斑區的視網膜毛細血管滲漏逐漸形成黃斑水腫。當毛細血管進一步損害、閉塞，視網膜缺血、缺氧、水腫隨之加重，形成微動脈瘤、硬性滲出、棉絮斑等，釋放誘發形成新生血管的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。多數新生血管位于赤道部的玻璃體膜與視網膜的內界膜之間，向玻璃體的方向伸入，且不穩定的新生血管的內皮結構易滲漏、出血，造成視網膜的水腫和出血，進而引起玻璃體出血、機化。同時隨著纖維組織的增生，纖維膜形成發展至PDR階段。纖維增殖條索可牽拉視網膜造成視網膜脫離，且嚴重的缺血缺氧狀態可刺激VEGF的產生誘發虹膜或房角處形成新生血管。當出現玻璃體積血、視網膜脫離、新生血管性青光眼等并發癥時，將嚴重影響患者的視功能[7]。

2視網膜激光光凝的作用原理

視網膜激光光凝治療DR是利用激光的熱效應，視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)吸收激光能量后局部升溫產生熱能，使組織的蛋白質變性凝固形成瘢痕組織，替代了耗氧高的視桿、視錐細胞，有效地降低外層視網膜新陳代謝和耗氧。同時使視網膜變薄，降低視網膜和脈絡膜的屏障作用，使來自脈絡膜的氧更多地擴散至內層視網膜。光凝封閉微血管瘤和新生血管后，減輕了視網膜的滲出和水腫，且大范圍的無灌注區被封閉后，進一步改善了缺血、缺氧狀態，減少VEGF的合成和釋放[8]，抑制視網膜和視盤新生血管的形成及發展。光凝后周邊視網膜的光感受器細胞和色素上皮由瘢痕組織取代，豐富了后極部尤其黃斑區的氧供，進一步挽救視功能。

3傳統單點激光與多點掃描激光

傳統激光為能量較大的單點發射激光，在組織內產生的熱效應向周圍脈絡膜和內層視網膜擴散造成凝固性壞死，激光斑隨著時間而擴大，做為一種破壞性的治療方式，其產生的損傷也隨之增大[9]。為降低并發癥的發生，通常經過3～4次才能完成PRP的治療。由于治療時程較長，在行PRP治療的間歇期部分患者病情加重發展成玻璃體積血而進行玻璃體手術。

在2006年由Blumenkaranz等[10]學者第一次提出多點掃描激光(patterned scanning laser，PASCAL)，按照預先設置的激光點數和形狀，通過短脈沖時程將間距相等的激光斑同時作用于RPE層和光感受器細胞，有效地控制曝光時間和熱效應的作用范圍，將激光斑局限于外層視網膜，降低了激光斑的能量密度，避免激光斑進一步擴大減少對周圍組織的損傷，符合“低強度光凝”的概念。多點掃描激光通常需要1～2次完成PRP的治療，縮短了整體治療時間，加上在進行激光光凝時曝光時間較短，多方面減少了由于PRP導致的熱量集中、炎性癥狀等造成的患者疼痛感，減少了患者治療周期，加大了患者的治療舒適度。不過多點掃描激光的矩陣模式激光點數較多，與單點激光相比更難避開血管，且當對周邊視網膜進行光凝時，同時發射的所有激光斑無法全部聚焦到視網膜上，形成的激光斑強度不同，易發生視網膜出血[11]。Chappelow等[12]研究觀察了6mo內用同等數量的激光斑治療PDR患者后，PASCAL激光較傳統單點激光更易出現新生血管再發和玻璃體積血。

4有效性比較

4.1視力Mohamed等[13]研究結果示PRP術治療DR后，可以使患者視力降低的風險下降50%，其中3%患者術眼視力顯著提高，局灶性視網膜激光光凝可使黃斑水腫眼視力喪失的風險下降50%～70%。Evans等[14]研究發現對于PDR患者來說，及時接受PRP治療與未接受治療或延期治療的患者相比，視力下降15個字母及以上的風險下降了20%。王玉等[15]指出對于不同時期的DR患者行PRP治療，高危PDR組視力的有效率(視力提高：術后與術前的最佳矯正視力相比提高2行及以上，視力穩定：術后與術前的最佳矯正視力變化在2行以內，視力提高或穩定判定為有效)為55.1%，與非增殖期(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)組、增殖前期(pre-proliferative diabetic retinopathy，PPDR)組、早期PDR組相比差異有統計學意義。ETDRS研究小組報道持續嚴重的視力喪失在PRP治療DR后很少出現，發生此類情況的主要原因是玻璃體積血或視網膜前出血，其次是黃斑水腫或與黃斑水腫和視網膜脫離有關的黃斑色素改變有關[16]。魏文斌等研究發現，對于NPDR的患者分別行577nm激光多點掃描模式與單點掃描模式進行PRP治療后，兩組患者間手術前后的最佳矯正視力差異無統計學意義，兩者的治療有效率平均值為82.8%[17]。Muqit等[18]隨訪12wk分別行單點激光與多點掃描模式激光的PDR患者，在4wk和12wk時兩組患者手術前后視力的變化差異并不明顯。由此可證實PRP對于DR患者治療的有效性，且滿足光凝的條件時，視功能的預后與激光干預的時期有關，越早地干預，其視功能預后越好。不同模式的激光對于視力的影響無明顯差異。

4.2熒光素眼底血管造影檢查DR患者完成PRP后，在不同時間點(術后3、6mo時)應復查熒光素眼底血管造影檢查(fundus fluorescein angiography，FFA)評價PRP的療效。對視網膜新生血管滲漏消退情況、毛細血管無灌注區的消退情況、新生血管纖維化情況與治療前進行比較，如果仍有新生血管的滲漏、無灌注區的殘留或新生的新生血管，則需要補充激光[19]。王運昌[20]研究發現，傳統單點激光治療PDR術后3mo時，FFA示新生血管熒光素滲漏面積與術前比較無統計學差異，而多點掃描激光曝光時間為0.02s組、0.05s組與術前相比，新生血管滲漏面積均有減小，差異有統計學意義，術后6mo時三組患者新生血管熒光素滲漏面積與術前相比均有統計學差異。得出“多點掃描激光與傳統單點激光治療PDR具有一致的有效性”的結論。魏文斌等證實，行多點激光與單點激光對NPDR患者進行PRP治療6mo后，所有患者的FFA檢查均未發現新生血管和明顯的無灌注區，但在視網膜上形成Ⅲ級光斑時，多點掃描組的激光能量較高，能量密度低，即多點激光有效地避免無效光斑，在減少光斑數量的同時增加了有效光斑面積[17]。Muqit等[21]表明，視網膜新生血管的消退情況與總的光斑數量有明顯的關聯，更確切地講是與光凝面積相關。董如嬌等[22]發現PASCAL激光在治療PDR患者3mo后促進新生血管消退的作用弱于氪離子激光，而在PPDR患者中PASCAL激光與氪離子多波長激光一致。劉新等[23]研究表明，對PDR患者應用PASCAL多點模式一次性完成 PRP治療1a后視網膜新生血管消退及穩定率為71%。有研究表明，PASCAL一次性完成PRP的DR新生血管消退的效果較氬激光光凝治療效果好[24]，這個結果也與Muqit等[18]在2010年的報道結果相同。

4.3視功能全視野閃光視網膜電圖(flash electroretinogram，F-ERG)記錄了視網膜受到光刺激后的綜合電位變化，可體現視網膜的功能。a波起自于外層視網膜的感光細胞，b波起自于內層視網膜的雙極細胞和Müller細胞，a波、b波的振幅和總振幅的降低反映了DR的視網膜微血管的異常。視網膜激光光凝損傷了光感受器細胞，破壞了顆粒層的排列，但同時改善了視網膜的缺血缺氧狀態，故光凝術后F-ERG的a波、b波的振幅均降低，而震蕩電位反映了視網膜的血液循環，其振幅在光凝后提高。Ye等[25]報道短脈沖PASCAL激光與常規單點PRP治療PDR后，明適應和暗適應下的常規單點PRP組的F-ERG的b波振幅低于PASCAL組，a波的潛伏時間也相對延長。與光凝前相比，兩組的明適應和暗適應下的a波、b波振幅均有下降。魏文斌等報道，577nm激光多點掃描模式與單點掃描模式對NPDR患者分別行PRP治療后1d，兩組患者F-ERG a波、b波振幅均較術前明顯下降，治療后2、6、12mo，兩組患者手術前后F-ERG a波、b 波振幅提高無顯著差異[17]。視網膜激光光凝術會損傷視網膜各層的生理結構和功能，但多點掃描激光的損傷程度是否更小還需進一步的臨床驗證。

5安全性比較

5.1PRP術后黃斑水腫的發生和發展PRP作用于RPE層后損傷了色素上皮細胞間的緊密連接，且造成的炎癥反應會產生大量細胞因子和滲出液，它們由脈絡膜毛細血管滲出，通過受損的視網膜毛細血管管壁的內皮細胞即血-視網膜屏障進入到視網膜，導致黃斑區視網膜增厚。Soman等[26]研究結果示，PRP導致的繼發性黃斑水腫或加重原有的黃斑水腫很大程度上造成了PDR患者術后視力受損。Shimura 等[27]指出，因PRP繼發的黃斑水腫會逐漸減輕，但因PRP對毛細血管的破壞，影響了視網膜的血流速度，加大了血液循環的阻力，對于黃斑水腫的吸收將產生一定影響。Soman等[26]研究了不伴黃斑水腫的PDR患者PRP術后視網膜形態和厚度的變化，發現PRP術后1wk時黃斑中心凹處視網膜厚度暫時增加，到術后3mo時視網膜厚度逐漸降低直到大致穩定在正常水平。這與滕巖等[28]研究結果一致。Velez-Montoya等[29]報道了1 301例DR患者通過PASCAL激光行PRP術后未出現黃斑水腫的發生或使原有水腫加重。Muqit等[8]研究發現，經一次Pascal激光及多次單點激光行PRP治療的PDR 患者，在術后第12wk時，Pascal激光組的黃斑區神經纖維層厚度較治療前沒有顯著變化，而單點激光組在術后第4wk和第12wk時，黃斑區神經纖維層厚度顯著增加，且第12wk時厚度較第4wk時有所減低。楊喆等[30]通過使用光學相干斷層掃描儀研究單點多次和多點一次性完成PRP治療NPDR患者，兩組術前、術后6mo時及組間黃斑中心凹厚度比較無明顯差異。考慮可能是由于各研究組結果的不同與觀察的時間點、研究對象的選擇有關，同時也證實了光凝繼發的黃斑水腫會隨著時間的推移逐漸消退。但多點掃描激光對損傷周圍組織的程度較傳統激光低、炎癥反應輕，故光凝術后黃斑水腫發生或加重的比例較低。

5.2PRP術后視野的改變有研究得出，在糖尿病視網膜病變早期，隨著視網膜周邊毛細血管的閉塞周邊視野出現缺損，中心視網膜敏感度隨著疾病的進展也受累。光凝破壞了RPE層和感光細胞，減少了視覺信息的傳入，降低了光敏感度，出現旁中心暗點，進一步損害了DR患者的視野。旁中心暗點會隨著時間的推移逐漸縮小，視野敏感度雖有一定的改善，但仍低于術前水平。Henricsson等[31]發現PRP術后的糖尿病視網膜病變的患眼中，光凝的范圍與敏感度下降和旁中心暗點的區域一致，驗證了PRP對DR患者的視野造成損害。Chhablani等[32]報道通過多點掃描激光進行PRP后，視網膜光敏感度下降不明顯，且周邊視野很少丟失，這與使用多點掃描激光時，可以合理地控制其曝光時間和熱效應的作用范圍有關。Nagpal等[33]報道使用532nm標準激光與多點模式掃描激光治療DR患者，PASCAL組在中央15°和15°～30°區域的平均視網膜敏感度較高。李麗等[34]通過研究多點掃描激光一次完成PRP與單點激光分為3～4次完成PRP治療NPDR患者，兩組術前和術后6mo的視野平均閾值差異無統計學意義。魏文斌等研究也證實對于NPDR的患者分別行577nm激光多點掃描模式與單點掃描模式進行PRP治療后，兩組手術前后的30°～60°范圍內視野平均閾值敏感度差異無統計學意義，但是兩組術后的視野平均閾值敏感度較術前均下降[17]。這說明PRP對于DR患者的視野是有損害的，兩種模式的激光對患眼的損害程度的不同可能與樣本數量、DR分期、PRP操作方式、觀察的時間點和統計學方法等有關，但不可否認的是因多點掃描激光可能更好地控制脈沖時間、激光的范圍和深度，一定程度上可降低激光對視網膜的損傷。

5.3PRP術后角膜神經病變和干眼糖尿病患者的糖代謝紊亂影響了角膜神經，其作用機制為多元醇通路激活、糖基化終產物積累、神經生長因子表達和功能的異常、微血管病變，氧化應激同樣對角膜神經造成損傷[35]。有研究顯示，與正常人相比糖尿病患者角膜上皮下神經纖維長度、神經纖維密度、神經分支密度顯著降低，神經纖維彎曲度明顯增加[27]。Utsunomiya等[36]發現DR患者的角膜知覺減退，且與角膜下神經纖維長度的降低有關，進而減少了眼表干燥感對淚腺的刺激，同時瞬目減少，使淚膜重建受到影響，淚液分泌減少，引起干眼癥。Najafi等[37]發現DR與干眼有關聯，尤其是在PDR患者中關聯更為緊密。三叉神經眼支通過睫狀神經到達角膜，成為角膜神經，PRP在治療的同時損傷了睫狀神經，故破壞了角膜神經，其損害程度與激光斑的程度、光斑和睫狀神經分支的距離有關。國內外許多研究證實，對DR患者進行PRP影響角膜神經和角膜知覺，加重干眼癥狀，引起角膜上皮持續水腫、缺失、愈合延遲等眼表損傷。除了光凝本身的損傷，在進行PRP時，散瞳滴眼液、表面麻醉滴眼液和接觸鏡也一定程度上損傷了角膜上皮[38]。也有學者認為PRP對角膜知覺和角膜神經纖維密度無影響[39]。目前尚無關于單點激光和多點掃描激光對DR患者角膜神經影響方面的報道。

綜上所述，與單點激光治療DR相比，多點掃描模式激光在視力、FFA和視功能方面，有效性一致或更好。兩者治療后視野、黃斑水腫的情況也表明，多點掃描模式激光的安全性好于單點激光或與之相同。但術后角膜和干眼情況目前尚無研究。由于激光能量密度低且熱效應局限在外層視網膜，多點掃描模式激光的并發癥減少，同時治療周期短、患者疼痛感低。但是以上兩種模式激光在遠期預后的安全性和有效性情況還需進一步觀察。