探討糖尿病患者的骨轉換標志物的變化與骨質疏松的關系

黃燕 杜夢夢 張智海

1.北京大學國際醫院檢驗科，北京 1022062.中國醫科大學航空總醫院脊柱外科，北京 100012

糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，據國際糖尿病組織發布的報告顯示，2017年全球糖尿病發病率約為8.8%，目前中國約有1.14億糖尿病人群。近年國內外多項研究發現，長期高血糖不僅可導致全身多系統血管損害，也會對骨代謝產生影響，主要表現為骨折風險的增加，I型和II型糖尿病患者的骨折風險與同齡非糖尿病人群相比分別增高6.94倍和1.38倍[1-2]。骨密度作為骨質疏松的重要診斷指標廣泛用于臨床評估骨胳的礦物密度，進而預測骨折風險，但多項研究發現，II型糖尿病患者與對照組相比，骨密度的改變并不明顯，僅在脛骨皮質區略有降低[3]，在髖骨和椎骨部位反而出現增高的情況[1，4]。這些研究提示，患者的骨礦物質的減少并不明顯，而骨基質的強度和生物力學質量的改變可能是造成骨折風險增加的重要原因[5]。骨轉換標志物反映骨形成和骨吸收的平衡變化，因此對糖尿病患者的骨代謝紊亂的監測更為敏感。本研究通過檢測患者和對照人群的相關指標，探討不同血糖控制水平糖尿病患者的骨轉換情況與骨質疏松的關系，以期有助于控制患者骨折風險。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取北京大學國際醫院2017年1月至2018年9月于內分泌科就診的患者494例，按中國糖尿病防治指南(2004)標準診斷為糖尿病，患者平均年齡59.3歲(40～70歲)，其中男性304人，女性190人。將患者按糖化血紅蛋白測定結果分為3組，A組：控制達標組(125人)，入組標準參照按2018年美國糖尿病協會建議的控制標準HbA1c<7.0%，其中男70人，女55人；B組：控制不良組(181人)，入組標準7.0%≤HbA1c<9.0%，其中男117人，女64人。C組：高風險組(188人)，入組標準HbA1c≥9.0%，其中男117人，女71人。D組(45人)：對照組，選取同期的非糖尿病體檢人群：平均年齡57.2歲(40～72歲)，其中男25人，女20人。所有研究對象無其他影響骨代謝的合并疾患，檢測時未服用骨代謝相關藥物和激素類藥物，無肝、腎、心臟功能的明顯異常。

1.2 方法

所有研究對象同時采集空腹靜脈血檢測糖化血紅蛋白和骨代謝標志物。4項骨代謝標志物包括25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D，25-VD)、I型膠原氨基延長肽(type I collagen amino-lengthening peptide，P1NP)、β膠原降解產物(β-crosslaps，β-Cross)、骨鈣素(osteocalcin，OC)。

糖化血紅蛋白測定系統為日本東曹TORH-G8全自動糖化血紅蛋白分析儀和配套試劑，測定方法為離子交換層析法。4項骨代謝標志物測定系統為羅氏Cobas E411全自動電化學發光分析儀和配套試劑，測定方法為電化學發光法。

1.3 統計學處理

使用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量數據以Skewness和Kurtosis進行正態分布判斷，多組間差異分析采用非參數檢驗中的Kruskal-WallisH和Mann-Whitney檢驗，P<0.05表示組間差異具有統計學意義。相關性分析采用Spearman秩相關。

2 結果

2.1 不同HbA1c組的基本信息分析

不同HbA1c組間的年齡和性別分布無顯著差異，4項骨標志物數據為非正態分布，詳見表1。

表1 不同HbA1c分組4項骨標志物數據結果Table 1 The results of four bone markers in different HbA1c groups

2.2 組間比較結果

3個糖尿病組分別與對照組做兩兩比較發現，A、B、C各組的VD、P1NP、β-Cross和OC均明顯降低(P<0.05)，差異具有統計學意義。糖尿病組之間兩兩比較發現，B、C兩組糖尿病組與A組比較，OC均明顯降低(P<0.05)，差異具有統計學意義；B組和C組之間比較，各項指標之間無明顯差異(P>0.05)。

2.3 糖化血紅蛋白與4項骨標志物之間的相關性結果

HbA1c與4項骨標志物分別存在相關關系(P<0.05)，r值分別為-0.11、-0.10、-0.10、-0.19，呈負相關，相關性有統計學意義。

3 討論

國內王玉楠等[6]的研究表明2型糖尿病合并骨質疏松癥發病率為69.6%, 骨代謝生化標志物雖不能作為骨質疏松診斷的金標準，但可有助于了解骨組織新陳代謝的情況，用于評價骨代謝狀態、骨質疏松的診斷分型、預測骨折風險等[7]。近年來骨代謝標志物從傳統的鈣、磷、堿性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶等擴展到骨鈣素、I型前膠原末端肽、β膠原降解產物等。Starup-Linde等[8]分析22篇相關研究發現，糖尿病患者骨鈣素中分子片段水平與β-膠原降解產物水平與非糖尿病患者有顯著差異，而其他傳統的骨代謝標志物如血鈣、磷、甲狀旁腺素和骨堿性磷酸酶等并沒有表現出顯著差異，而可能與個體異質性相關。本研究中，骨鈣素、I型前膠原末端肽和β膠原降解產物水平糖尿病患者均降低，與非糖尿病人群有顯著差異，結論與之相符，糖尿病患者骨形成和骨吸收的標志物均降低，提示糖尿病是低骨轉換的狀態，這可能會導致骨骼更脆弱。

糖代謝和骨代謝關系密切，對其分子機制的研究發現，晚期糖基化終產物、胰島素、胰島素樣生長因子-1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、葡萄糖依賴性胰島素調節肽、胰高血糖素樣肽1和2、骨鈣素和硬骨素等多種物質為共有的調控因子[9]。其中晚期糖基化終產物隨高血糖不斷累積，影響膠原和活性氧的合成，進而誘導骨結構發生改變，最終可能導致骨強度受損[10]。因此，血糖的控制情況與骨代謝標志物的變化可能存在相關關系，在本研究中，將糖化血紅蛋白作為血糖控制情況的監測指標，發現其與25羥維生素D、I型膠原氨基延長肽、β膠原降解產物和骨鈣素均存在負相關，實驗結果與其他對于II型糖尿病的研究結果一致[11-12]，表明血糖控制水平越差可能造成骨質的變化就越明顯，因此，糖尿病患者嚴格控制血糖對減緩骨代謝的紊亂有重要的意義。

骨代謝對糖代謝具有一定的調節作用，目前認為其調節機制可能與維生素D和骨鈣素有關。維生素D調節血清鈣的水平，其受體的表達調節成骨細胞的分化，作為重要的骨代謝調節因素，維生素還可能影響糖尿病的發展和控制。有研究發現補充25(OH)D3可改善II型糖尿病患者的葡萄糖控制[11]，加拿大一項對6 565非糖尿病人群補充維生素D的研究結果發現，糖化血紅蛋白>5.8%人群的占比從29.5%降至17.4%[13]。本研究中，糖尿病患者維生素D水平明顯偏低，且與糖化血蛋白存在負相關關系，因此糖尿病患者補充維生素D不僅有助于改善骨代謝本身，對糖尿病的血糖控制可能有促進作用，而在非糖尿病人群中加強維生素D管理可能有助于減輕與糖尿病相關的未來公共衛生負擔。

本研究發現，雖然骨形成標志物OC、P1NP和骨吸收標志物β-Cross在糖尿病患者中均明顯降低，但在不同的控制水平的患者中，只有OC在控制良好與控制不佳、高風險組的比較中存在統計意義的差異，提示OC在骨轉換過程中可能是一個更為敏感的指標，而且對于血糖控制差的患者，在其骨轉換降低的情況下，骨形成降低的程度更為明顯。這可能與OC在能量代謝中具有一定的調節作用有關。有研究發現成骨細胞分泌的骨鈣素對維持血糖穩態至關重要，給ESP基因小鼠補充骨鈣素后，葡萄糖不耐受的情況得到改善并恢復到正常的血糖和胰島素水平[14]。因此，本研究認為骨鈣素能更早的反映糖尿病患者的骨代謝變化情況，在骨轉換的指標中可能更值得關注。