2型糖尿病血清Apelin-13的變化水平與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

吳繼芳 朱海泉 宋婕 吳冬霞 趙斯芹

連云港市第一人民醫(yī)院高新院區(qū)創(chuàng)傷二病區(qū)，江蘇 連云港 222000

糖尿病是世界上最具挑戰(zhàn)性的健康問題之一，近年來其發(fā)病率迅速上升[1-2]。該疾病與骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折密切相關(guān)，2型糖尿病已被確定為骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的最重要危險因素之一[3]。糖尿病骨脆性的機(jī)制很復(fù)雜，可能包括高血糖、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物、治療引起的低血糖、某些對骨骼和礦物質(zhì)代謝有直接作用的抗糖尿病藥物，以及所有這些都是導(dǎo)致2型糖尿病患者骨折風(fēng)險增加的原因[4]。糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥與2型糖尿病死亡率之間的關(guān)系也已得到證實(shí)[5]。然而，一些2型糖尿病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)較低，部分患者BMD正常或增加[6]，這表明一些因素可能影響2型糖尿病患者的BMD水平，并檢測這些因素及其相關(guān)性可能有助于醫(yī)師預(yù)防2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥，但在這方面的研究很少。而且，Apelin是人G蛋白的肽和內(nèi)源性配體。許多研究表明Apelin可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，胰島素分泌和敏感性[7]。Apelin-13是研究最多的Apelin類型之一，作為具有抗肥胖和抗糖尿病特性的有益肽出現(xiàn)，被認(rèn)為是代謝紊亂中有希望的治療靶點(diǎn)[8]。一些研究表明，Apelin-13可以調(diào)節(jié)多種生理功能，并與糖尿病、肥胖、高血壓和心血管疾病密切相關(guān)。在一項對69例2型糖尿病患者的研究中，Du等[8]發(fā)現(xiàn)增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Apelin-13水平顯著升高，提示Apelin-13與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)。糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因，在最近發(fā)表的一項研究中，Chen等[9]主張Apelin-13可能是通過調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化作用的新型治療候選藥物。另外，Apelin-13還可以減輕胰腺中糖尿病相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10]。這些研究表明Apelin-13在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用。隨后，筆者推測Apelin-13的血清水平可能與2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有關(guān)。但是，到目前為止，Apelin-13與BMD之間的關(guān)系尚未被研究。因此，本研究的目的是調(diào)查Apelin-13血清水平與BMD以及其他參數(shù)之間的關(guān)系，并確定Apelin-13對2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的影響。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

納入在我院2015年1月至2017年9月就診的152例2型糖尿病患者。記錄所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和疾病持續(xù)時間。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為2型糖尿病的患者和同意參加本研究并在研究開始時簽署書面知情同意書的所有檢查和程序的患者；排除血液病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和嚴(yán)重的心臟、肝臟和腎臟疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有程序均按照倫理審批機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則進(jìn)行。禁食過夜后，收集血樣以在入院后的第二天測量Apelin-13、I型前膠原氨基端前肽(procollagen type-I N propeptide，PINP)、I型膠原羧基端肽(pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collagen，ICTP)。

1.2 研究方法

用市售人酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒測定Apelin-13的血清水平，并用放射免疫測定法測定血清PINP和ICTP的水平。此外，兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員使用雙能X線吸收測量掃描儀測試BMD。

每個受試者的BMD測量在L1至L4的左髖和腰椎處進(jìn)行。為了評估BMD水平，使用T評分并基于世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：T評分≤-2.5 SD表示骨質(zhì)疏松癥；-2.5

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。獨(dú)立的兩樣本t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行比較測量數(shù)據(jù)的差異，并采用卡方檢驗(yàn)比較兩組間數(shù)據(jù)的差異。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)分析。

2 結(jié)果

在目前的研究中，共包括152例2型糖尿病患者。根據(jù)T評分結(jié)果，將患者分為3組，其中骨質(zhì)疏松組38例，骨量減少組50例，正常組64例。3組人骨質(zhì)疏松、骨量減少和正常比率分別為25%、32.9%和42.1%。表1列出了基本臨床資料，包括年齡、性別、體重、、BMI、身高和疾病持續(xù)時間、Apelin-13水平、PINP和ICTP。3組間年齡、性別、Apelin-13和ICTP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。正常組和骨量減少組的PINP水平明顯高于骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，正常組的骨密度值也高于骨量減少組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。正常組和骨量減少組的ICTP水平顯著低于骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，正常組也低于骨量減少組(P<0.05)。骨質(zhì)疏松組Apelin-13水平明顯低于骨量減少組和正常組(P<0.05)，骨量減少組也明顯低于正常組(P<0.05)，見圖1。此外，3組之間的BMI、身高、體重和疾病持續(xù)時間沒有顯著差異(P>0.05，表1)。此外，相關(guān)分析顯示，Apelin-13的水平與BMD和PINP呈正相關(guān)(P<0.05)，但與年齡和ICTP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3 討論

盡管糖尿病患者的骨骼疾病已有報道，但糖尿病患者對骨質(zhì)疏松癥的危險性及其臨床意義尚存在爭議。許多研究顯示1型糖尿病患者骨量減少和骨折風(fēng)險增加，但2型糖尿病患者存在這種風(fēng)險的證據(jù)仍有爭議[11-12]。發(fā)現(xiàn)BMD和體重增加，加上較老的流行病學(xué)研究表明骨折風(fēng)險沒有增加甚至減少，導(dǎo)致有人猜測2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險可能會降低[12]。然而，最近的流行病學(xué)和臨床研究為2型糖尿病患者骨折風(fēng)險增加提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)，盡管BMD增加或獨(dú)立于BMD[12]。

圖1 三組中PINP、ICTP和Apelin-13的比較Fig.1 Comparison of PINP, ICTP and Apolin-13 in the hree groups注：和正常組比較，*P<0.05；和骨量減少組比較，**P<0.05。

組別例數(shù)性別/(女/男)年齡/歲體重/kg身高/cmBMI/(kg/m2)病程/年Apelin-13/(pg/mL)PINP/(μg/L)ICTP/(μg/L)正常組6436/2854±1078±20170±1527.1±3.24.3±3.51678±20432342±1134579.8±41.4骨量減少組5014/3657±1179±19171±1728.2±2.85.5±4.51278±17930028±10019359.9±203.3骨質(zhì)疏松組3824/1462±1481±24171±1426.8±3.07.7±6.6958±16814598±8561587.6±278.3P值-0.0230.0110.0900.8900.5500.7700.0040.0200.006

本研究調(diào)查了Apelin-13水平與BMD及其他參數(shù)之間的關(guān)系，以確定Apelin-13對2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的影響，這可能為醫(yī)生預(yù)防骨質(zhì)疏松癥提供了一些臨床依據(jù)。據(jù)筆者所知，在這個領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行的研究很少。顯然，2型糖尿病患者骨折的風(fēng)險很高。然而，一些研究表明，患者一般呈正常或增加的BMD。盡管其他一些因素(如糖尿病并發(fā)癥)可能導(dǎo)致這些患者跌倒和骨折的風(fēng)險增加，但主要原因可能與BMD的價值有關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13在骨質(zhì)疏松癥和骨量減少組中的水平顯著低于正常組，且多因素分析顯示，在所有入選患者中，Apelin-13的水平與表明Apelin-13可能是2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素。另外，成骨細(xì)胞衍生的蛋白P1NP是治療骨質(zhì)疏松癥期間的一種生物反應(yīng)標(biāo)志物[14]。同時，ICTP作為I型膠原蛋白的特定成分，由受損的成熟骨基質(zhì)產(chǎn)生，并且可以代表體內(nèi)骨吸收的敏感指標(biāo)。隨后，本研究評估了Apelin-13、ICTP和P1NP之間的關(guān)系，以檢測Apelin-13對骨質(zhì)疏松癥的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13、P1NP和ICTP之間的密切關(guān)系，Apelin-13水平與P1NP呈正相關(guān)，但與ICTP呈負(fù)相關(guān)。這表明Apelin-13可能是監(jiān)測骨吸收或形成的生物標(biāo)志物。

一些作者研究了骨質(zhì)疏松癥與2型糖尿病之間的關(guān)系以及骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)危險因素。在一項針對40例2型糖尿病患者的研究中，Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的患病率與性別、BMI、病程和血糖水平密切相關(guān)。在對87例2型糖尿病患者進(jìn)行的另一項研究中，Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，在正常對照組和骨質(zhì)疏松組之間，性別、年齡、體重和身高有顯著差異，但BMI和疾病過程沒有差異。在目前的研究中，筆者發(fā)現(xiàn)在年齡和性別上存在顯著差異，但三組中病程、BMI、體重和身高沒有顯著差異。就與2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的危險因素而言，一些觀點(diǎn)類似，但有些觀點(diǎn)不同，這可能與許多因素有關(guān)，如樣本量和患者選擇。然而，大多數(shù)研究表明，性別與2型糖尿病中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有關(guān)。性別之間骨密度分布的差異可能與內(nèi)分泌和旁分泌因素的差異有關(guān)，而絕經(jīng)后婦女性類固醇水平的快速下降會加重骨丟失。另外，本研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13的水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，表明骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險可能隨年齡增加而增加，這一結(jié)論與以前的研究一致[17]。

總之，本研究表明Apelin-13、BMD、ICTP和P1NP之間存在密切關(guān)系，提示Apelin-13在2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中起重要作用。但是，本研究有其局限性。首先，發(fā)現(xiàn)Apelin-13、BMD、ICTP和P1NP之間的密切關(guān)系，但它們之間的相互作用和相關(guān)機(jī)制尚不清楚。其次，本研究僅納入2型糖尿病患者，未招募正常對照，但Apelin-13水平以及上述關(guān)系在正常人群中可能不同。第三，樣本量很小，有些比較顯示沒有意義，在大規(guī)模樣本研究中結(jié)果可能不同。因此，所有這些問題都需要在未來研究中得到解決。