注射甲狀旁腺素相關肽6個月后停藥18個月骨密度隨訪

劉潔 晁愛軍 曹虹 王莉

天津醫院骨內科，天津 300211

隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松已經成為一個嚴重的社會性問題，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)可以有效地提高骨密度(bone mineral density，BMD)，減少骨折的發生。因為動物實驗中發現持續注射PTH可以造成骨肉瘤的發生，目前推薦注射PTH不超過2年。PTH治療費用比較高，每天注射也不方便，短期應用對于骨密度作用如何，其作用能夠持續多久，尚沒有研究報道。

1 對象與方法

1.1 對象

于2008-2012年在天津醫院骨質疏松門診就診并采用PTH 1-34治療的絕經后骨質疏松患者。同時選取年齡匹配的絕經后骨質疏松患者作為對照。

1.2 入排標準

1.2.1入選標準：必須符合以下所有的標準。(1)至少絕經3年，年齡45～75歲，可以獨立行走的絕經后婦女，體質量指數為18～30 kg/m2。(2)患者的腰椎解剖結構適于雙能X線骨密度測量，不能有影響骨密度測定的嚴重脊柱側彎、骨骼創傷和骨科手術后遺癥，其中至少有2個相鄰的腰椎可以被測定，雙能X線儀測得的腰椎(L2～4)或股骨頸骨密度，至少小于等于健康婦女峰骨密度平均值的-2.5SD。(3)本人或授權家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：有下列一項者則排除。(1)6個月內曾使用過影響骨代謝的藥物，如雄激素、促蛋白合成類固醇、雙膦酸鹽、腎上腺皮質激素、雌激素、氟化物，3個月內曾使用過降鈣素、重組人甲狀旁腺素。(2)患有嚴重的心血管、肝損害(ALT、AST大于正常上限2倍)，腎功能損害(Cr>177 μmmol/L)。(3)除骨質疏松外患有其他代謝性骨病，包括甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺功能減退、派杰氏骨病、骨軟化和成骨不全等。(4)空腹血糖≥7.0或糖尿病患者。(5)5年內曾患過癌癥。(6)2年內曾患腎結石和尿路結石。(7)嚴重胃腸吸收功能障礙。(8)有使用違禁藥或有吸毒和酗酒史，過敏體質。(9)近1個月內參加過其他藥物驗證者。

1.3 研究方法

用藥方案：PTH 1-34組每天給予PTH 1-34(復泰奧，禮來公司)20 U皮下注射，同時給予阿法骨化醇0.5μg/d和元素鈣600 mg/d口服；對照組口服阿法骨化醇0.5μg/d和元素鈣600 mg/d，治療時間6個月，然后停藥。

在治療前、治療6個月、停藥18個月(試驗第24個月)后分別采用Hologic QDR 4 500 W型骨密度儀測定受試者腰椎2～4椎體(L2～4)、股骨頸和全髖的骨密度，股骨頸選擇測量左側，如果左側股骨頸有影響測量的因素則測定右測。比較治療6個月及停藥18個月后骨密度與基線值變化的百分比。為了排除個體值差異過大對整體的影響，本研究還考察了個體變化，即如果停藥后測得值高于基線值則認為屬于骨密度改善組，如果低于或等于基線值則屬于未改善，比較PTH 1-34組和對照組在停藥18個月時的改善率是否相同。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般情況

共納入了32例接受PTH 1-34治療的患者及26例對照患者。所有受試者基線資料見表1，兩組基線值均大于0.05，資料具有可比性。在停用PTH 1-34后，所有受試者未再服用其他抗骨質疏松藥物。

表1 受試者基線資料Table 1 Baseline characteristics of subjects

2.2 隨訪6個月及24個月腰椎、全髖及股骨頸較基線BMD變化

與基線相比，6個月時腰椎骨密度，PTH 1-34組平均增加了1.115%，而對照組下降了1.773%，兩組比較差異有統計學意義[(1.115±3.711)% VS (-1.773±2.626)%，P<0.05]；停藥18個月時隨訪發現腰椎骨密度在PTH 1-34組平均增加了2.210%，對照組則下降了2.004%，兩組比較差異有統計學意義[(2.210±8.171)% VS (-2.004±5.065)%，P<0.05]。見圖1。6個月時全髖骨密度變化在兩組差異沒有統計學意義[(-0.498±2.871)% VS (-1.255±3.02%，P>0.05]。停藥18個月時PTH 1-34組骨密度較基線下降0.734%，而對照組下降了3.271%，兩組比較差異有統計學意義[(-0.734±4.266)% VS (-3.271±3.003)%，P<0.05]，見圖2。股骨頸骨密度無論是6個月還是停藥18個月，兩組的骨密度變化差異均沒有統計學意義(P>0.05)，變化率分別為(0.127±4.912)%、(1.959+4.065)%，停藥18個月時分別為(-1.854±4.184)%、(-2.704±2.659)%，P>0.05，見圖3。

圖1 隨訪6個月和24個月的腰椎骨密度變化百分比(P<0.05)Fig.1 Percentage changes in lumbar spine BMD between 6 months and 24 months (P<0.05)

圖2 全髖骨密度變化百分比(6個月，P>0.05，24個月，P<0.05)Fig.2 Percentage changes in total hip BMD (6 months, P>0.05, 24 months, P<0.05)注：與對照組比較，#P<0.05。

圖3 股骨頸骨密度變化百分比(6個月和24個月，P>0.05)Fig.3 Percentage changes in neck of femur BMD (6 months and 24 months, P>0.05)

2.3 停藥18個月時骨密度較基線增加情況

表2顯示了與基線比較，兩組受試者在停藥18個月時骨密度高于基線人數的百分比。

表2停藥18個月時骨密度較基線增加人數及百分比(n/%)

Table2Percentage of participants whose BMD increased form baseline at 18 months after drug withdrawal (n/%)

組別腰椎全髖股骨頸PTH 1-34(n=32)22/68.7518/56.2512/37.50對照(n=26)5/19.244/15.385/19.24χ2值14.13810.1752.311P值0.0000.0010.128

腰椎骨密度PTH 1-34組有22例(68.75%)高于基線，而對照組有5例高于基線值，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；全髖骨密度，PTH 1-34組有18例高于基線值，而對照組僅有4例高于基線值，兩組百分比的差異有統計學意義(P<0.05)；在股骨頸骨密度比較中，PTH 1-34組有12例高于基線，而對照組有5例高于基線，兩組比較差異沒有統計學意義(P>0.05)。

3 討論

骨質疏松癥造成的脆性骨折嚴重影響了人們的生活質量。骨密度的改善能夠減少骨折的發生。骨質疏松的治療是終身的，但終身的治療并不代表終身的服藥。目前骨質疏松的治療包括抗骨吸收和促進骨形成兩個方面。

PTH 1-34是甲狀旁腺素1-34結構片段，具有甲狀旁腺素活性，屬于促骨形成藥物，但其費用較高，且由于在動物實驗中出現骨肉瘤[1]，PTH 1-34的應用建議不超過24個月。停用抗骨質疏松藥物后，不論是甲狀旁腺片段還是雙膦酸鹽，骨密度都可能出現不同程度的下降。應用PTH 1-34 2年后，如果不給予干預治療，骨密度會出現明顯的下降，全髖可能下降(4.5±3.6)%，腰椎下降(10.0±5.4)%[2]。在唑來膦酸應用3年后的擴展研究中，中止唑來膦酸的應用后，髖部的骨密度也出現了下降，但腰椎骨密度得以維持[3]。在絕經后漢族婦女中，短期應用PTH 1-34 6個月對骨密度的影響如何，停藥后效果能夠維持多長時間尚未有研究報道，本研究探討短時間應用是否可以改善骨密度，停藥后其作用能夠維持多少時間。

動物實驗發現，間斷注射PTH可以減少小梁骨成骨細胞的凋亡，而在皮質骨，間斷注射PTH則通過影響成骨細胞前體細胞起到促進骨生成的作用[4]。在日本曾經對PTH 1-34上市后進行了調查研究，在這項研究中，60.8%的受試者至少完成了18～24個月的PTH 1-34治療，結果發現對于腰椎、全髖和股骨頸的骨密度均有改善作用[5]。一項在中國人進行的研究中，Zhang等[6]發現，絕經后骨質疏松婦女注射重組人甲狀旁腺素片段1-34治療6個月，與基線相比可以使腰椎1～4的骨密度增加5.51%，而股骨頸骨密度增加0.65%，前者差異具有統計學意義而后者統計學檢測沒有差別。本研究發現，在治療6個月后腰椎骨密度與基線比較，升高(1.115±3.711)%，而對照組下降了(1.773±2.626)%，停藥后18個月的隨訪發現，PTH 1-34組腰椎骨密度較基線增加(2.210±8.171)%，對照組則較基線值下降了(2.004±5.065)%，兩組比較差異具有統計學意義。停藥18個月時，PTH 1-34組有68.75%的受試者骨密度不低于基線水平，而對照組僅有19.24%的骨密度不低于基線水平，兩組間比較差異有統計學意義，表明PTH 1-34對腰椎的作用至少可維持到停用18個月后。6個月時PTH 1-34組全髖骨密度下降了(0.498±2.871)%，對照組下降了(2.004±5.065)%，兩組比較無明顯差異。停藥18個月時PTH 1-34組下降了(0.734±4.266)%，而對照組下降(3.271±3.003)%，兩組比較差異有統計學意義，表明6個月的PTH 1-34治療雖然當時未能取得有統計學意義的變化，但其可以延緩全髖骨密度的丟失，停藥后這一作用至少可持續18個月。停藥18個月時PTH 1-34組有56.25%的受試者骨密度不低于基線值，而對照組只有15.38%的受試者骨密度不低于基線值，表明PTH 1-34對于全髖的骨密度有保持作用。而對股骨頸骨密度而言，不論是6個月還是停藥18個月，兩組間的骨密度變化差異沒有統計學意義，6個月時為(0.127±4.912)% VS (1.959±4.065)%，停藥18個月時為(-1.854±4.184)% VS (-2.704±2.659)%。在停藥18個月時，PTH 1-34組有37.5%的受試者的骨密度不低于基線值，而在對照組則為19.24%，兩組間差異沒有統計學意義，表明6個月的PTH 1-34治療對于股骨頸骨密度沒有明顯作用。本研究表明對于中國女性，PTH 1-34 6個月的治療可以改善腰椎的骨密度，而且這個作用可以持續到停藥后的18個月。對于全髖骨密度，停藥后會見到骨密度的下降，但其幅度低于對照組，表明注射PTH 1-34后可以延緩全髖骨密度的丟失。但對于股骨頸的骨密度而言，6個月的注射不能改善其骨密度，與其他更長時間應用的研究結論相似。

PTH可以減少動物模型中硬化素的表達，加強Wnt信號通路，增加破骨細胞和成骨細胞數量，減少成骨細胞凋亡[7]。研究表明，即使每周注射一次甲狀旁腺素持續1年，也可觀察到骨密度的增加[8]。但PTH 1-34停藥后為什么作用仍然會持續存在呢？I型膠原C端交聯αα/ββ比例代表著I型膠原異構化的程度。有研究表明，注射甲狀旁腺素1年時，I型膠原異構化的標志物比例沒有變化，但停用PTH 1年，I型膠原異構化標志物比例則增加，表明PTH注射存在著延遲效應，可能與骨的重塑有關[9]。本研究發現，即使只注射6個月的甲狀旁腺素相關肽，在停藥后18個月時，仍有半數以上觀察對象腰椎骨密度高于基線水平，與對照組比較差異有統計學意義。在全髖骨密度比較中，雖然在治療6個月時相對于對照組，治療組對于全髖骨密度的作用并未顯示出優勢，但持續隨訪發現停藥后18個月，治療組對于全髖骨密度的維持還是優于對照組，但在股骨頸甲狀旁腺素相關肽則不存在類似效應。

由于存在檢驗誤差，一般認為骨密度改善至少高于最小有意義變化才算真正有意義的變化，本研究中平均改善水平很少，而反映個體差異的標準差卻很大，表明藥物治療的個體差異比較明顯。

在筆者的隨訪中，兩組受試者均未有骨折發生，因試驗例數過少，還不能肯定注射PTH 1-34 6個月是否可減少脆性骨折的發生，而且這種保護作用在停藥后可以維持多久還需要更大樣本數量的研究。

本研究中沒有嚴重不良事件發生，其他不良反應在兩組中發生均比較低。表明6個月的PTH 1-34治療能夠很好耐受。

綜上所述，注射重組人甲狀旁腺素相關肽6個月停藥，腰椎骨密度優于對照組，全髖和股骨頸骨密度在試驗組和對照組沒有差別，在停藥18個月隨訪時，腰椎骨密度試驗組仍優于對照組，全髖骨密度試驗組優于對照組，在股骨頸骨密度兩組沒有區別。停藥18個月時，試驗組有68.75%的受試者腰椎骨密度仍然高于基線水平，全髖骨密度有56.25%的受試者仍然高于基線水平。表明6個月的重組人甲狀旁腺素相關肽治療可以改善中國絕經后骨質疏松婦女腰椎和全髖的骨密度。